药物化学-内酰胺类.ppt

1、-内酰胺类抗生素,一、分类： 青霉素类 头孢菌素类 新型-内酰胺类,二、共性：-内酰胺环，若开环则抗菌活性消失 青霉素类头孢类,三、抗菌作用机制, 与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，抑制粘肽合成酶（包括转肽酶，羧肽酶和内肽酶），对粘肽合成全过程有抑制作用，导致菌体胞壁缺损。 激活细菌的自溶酶活性，使细菌溶解死亡。, 作用机制特点： 1 对G+作用强。 2 对繁殖期细菌作用强。 3 具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。对真菌无效。,四、影响药物作用的因素 1 进入细胞的难易程度 2 对-内酰胺酶的稳定性（耐药金葡菌） 3 对抗菌作用靶位PBPs的亲和力,五、细菌的耐药机制 1.产生-内酰

2、胺酶 2.靶位PBPs结构发生改变 3.胞壁和外膜通透性发生改变 4.自溶酶缺乏,青霉素,天然青霉素 半合成青霉素 1 耐酸青霉素(口服) 2 耐酶青霉素 3 广谱青霉素 4 抗绿脓杆菌广谱青霉素,天 然 青 霉 素,来源 青霉菌培养液中提得，有F、G、X、K等多个品种。青霉素G杀菌力强、毒性低、收率高、性质稳定。应用最广。,青霉素G（penicillin G，苄青霉素）,结构 侧链为苄基，本身为不稳定的有机酸，难溶于水，常用制剂为其钾盐或钠盐。结晶体在空气中稳定，水溶液室温不稳定，不耐热，室温中放置24小时其抗菌效应丧失大半，易产生青霉烯酸，引起过敏反应，故临床要求现用现配，或放于冰箱中。酸

3、、碱、醇、重金属或青霉素酶（ -内酰胺酶）均可破坏青霉素而使其抗菌作用减弱或消失。,-,抗菌谱 ：“三菌一体” 大多数G+菌：葡萄 溶血性链 肺炎（ G+球菌）白喉 破伤风 产气荚膜（ G+杆菌） G-球菌： 脑膜炎 淋 放线菌 螺旋体：梅毒 回归热 钩端 G-杆菌： 作用微（细胞壁主要由磷脂蛋白和脂多糖组成，菌体内渗透压较低，对青霉素不敏感） 真菌、立克次体、衣原体、病毒、支原体、原虫不敏感。,1.遇酸易分解,口服吸收差甚至无效;肌注吸快,30-60分钟血药浓度达高峰.2.分布广，肝、肾、肠、皮肤组织内浓度较高。正常时脑脊液中浓度低,脑膜炎时由于脑部微血管扩张，血脑屏障通透性增加，加大肌注量

4、或静脉滴注,可达有效浓度。3.体内代谢少.大部分以原形从肾脏主动分泌排出.尿中浓度高,可治疗尿路感染.4.为延长作用时间，可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素肌注。, 体内过程, 临床应用,链球菌感染 如猩红热、扁桃体炎等。 肺炎双球菌感染 如大叶性肺炎、脓胸等。 球菌性脑膜炎 如流行性脑脊髓膜炎。 G+杆菌感染 如白喉、破伤风等。与抗毒血清合用。 螺旋体感染 钩端螺旋体病、梅毒、回归热等有特效，但剂量要大。 金黄色葡萄球菌感染 如脓肿、骨髓炎、败血症等。, 不良反应及防治,局部刺激作用 肌内注射可产生红肿硬结,钾盐重。应避开神经，脑膜炎鞘内注射可能引起脑痛，尽量避免. 过敏反应 抗生素中

5、发生率最高，以皮肤过敏反应和血清病样反应多见,都不严重，停药或服用H1受体阻断剂可消失；严重者可出现过敏性休克。 赫氏反应 用于治疗梅毒、淋病时，出现症状加剧。,发生率较高1-8%,青壮年多发,女多见.轻者1-2周时出现症状,停药或服用H1受体阻断剂可消失.重者发生过敏性休克。发病迅速,胸闷,呼吸困难,血压下降.如不及时抢救，可危及生命。 原因：制剂中的降解产物和杂质均可成为过敏原。,a 严格掌握适应症，避免局部用药。详细询问过敏史，对青霉素有过敏史者禁用。 b皮试:初次用药或停药3天以上,换批号; 需观察20min,如局部红肿且肿块直径大于1cm,即为反应阳性，应禁用。皮试阴性者也可能发生过

6、敏性休克，用药过程中也可发生，所以，使用青霉素，应严密观察并做好抢救准备。,c抢救:皮下或肌注肾上腺素,必要时加糖皮质激素和抗组胺药物。 血压下降：间羟胺或去甲肾上腺素；呼吸困难：人工呼吸或给O2或静注氨茶碱；气道阻塞：气管切开 d 避免与其它药液混合注射（青霉素本身免疫原性很弱，但其杂质、异物、多聚物及其降解产物可与蛋白质结合为免疫复合物，诱发过敏）。 青霉素溶解后立即使用。,半合成青霉素,具有青霉素所没有的耐酸、耐青霉素酶或广谱抗菌等优点，与天然青霉素有交叉过敏. 包括： 1 耐酸青霉素 2 耐酶青霉素 3 广谱青霉素 4 抗绿脓杆菌广谱青霉素,耐酸青霉素,包括青霉素及苯氧乙基青霉素 耐酸

7、，可口服。不耐酶。 抗菌活性不如青霉素, 不宜于严重感染.,耐酶青霉素,利用R1基团的空间位阻保护内酰胺环不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。 异恶唑类青霉素： 1 侧链为苯基异恶唑，可口服。 2 常见的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林和氟氯西林。,3 本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用相似。对甲型链球菌和肺炎球菌效果较好，但作用较青霉素弱。胃肠道吸收较好，难透过血脑屏障，主要以原形从尿、排泄。有胃肠反应。,广谱青霉素, 对G+、 G-都作用，耐酸，不耐酶，对耐药金葡菌弱，对绿脓杆菌无效。 氨苄西林 1 对G+似青霉素而稍弱，对肠球菌及绿色链球菌则优于后者，对G-活性类似氯霉素，包括伤

8、寒杆菌、大肠杆菌及变形杆菌。但对绿脓杆菌无效。 2 主要不良反应为轻胃肠反应，与青霉素G有交叉过敏反应。,3 用于伤寒、副伤寒、尿路感染和呼吸道感染。 阿莫西林（羟氨苄青霉素） 1抗菌谱与活性与氨苄相似，但对肺炎球菌和变形杆菌作用比后者强。 2 口服吸收好，血药浓度高于氨苄。 3用于下呼吸道感染治疗。,抗绿脓杆菌广谱青霉素,包括羧苄,磺苄,替卡,呋苄等 对绿脓杆菌和肠杆菌科细菌有效,头 孢 菌 素 类,自1981年以来，头孢菌素类的发展比青霉素类还快，引入临床和正在临床研究的新品种最多。目前，第三代新品种不断增加，甚至已有了第四代产品。第二、三代的产品在国内也已在不断开发。,结构,以7-氨基头

9、孢烷酸（7-ACA）为母核,通过化学合成方法连接上不同的侧链。 抗菌作用强,抗菌谱广,毒副作用小,对胃酸及-内酰胺酶稳定.,抗菌谱,多数G+细菌敏感.肠球菌多耐药. 多数G-菌极敏感. 绿脓杆菌和厌氧菌常耐药。 与青霉素类、氨基甙类有协同抗菌作用。 抗菌机制 同青霉素，与细胞壁上不同PBPs结合，抑制粘肽链的交叉联结，阻碍细胞壁的合成，从而起杀菌作用。 与青霉素有部分交叉过敏.,第一代 氨苄（先锋） 、 唑啉（先锋）、噻吩,与青霉素G相似，对G+菌作用强, G-菌效弱; 对青霉素酶较稳定, 但可被G-菌的-内酰胺酶破坏; 有肾毒性 主要用于耐药金葡菌感染，口服用于轻、中度呼吸道和尿路感染。,第

10、二代 孟多、呋新,对G+菌，对G-菌，部分对厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效。 对G-菌的-内酰胺酶稳定性 肾毒性 主要用于肠杆菌引起的肺炎,菌血症,尿路感染,胆道感染等。,第三代 噻肟（复达欣）哌酮（先锋必）,对G-作用 t1/2延长,组织分布广,可进入脑脊液 对各种-内酰胺酶稳定性 无肾毒性 对绿脓杆菌有效，其中头孢噻肟对绿脓杆菌作用最强。,药动学,除个别药物外,多需注射给药。 吸收后分布良好,可进入各种组织液，第三代可进入前列腺和眼房水。 多数以经肾排泄为主，但头孢哌酮主要从胆汁排出（80%）。 多数t1/2短.头孢三嗪（菌必治）t1/2长达8小时（长效头孢）。,不良反应,过敏反应 可发生皮疹

11、,淋巴结肿大及哮喘,过敏性休克. 与青霉素有510%交叉.防治同前。 肾毒性 损伤近曲小管上皮细胞.主要见第一代 。 可引起二重感染，较严重的是肠道白色念球菌感染。,新型-内酰胺类,一、碳青霉烯类,化学结构与青霉素类似。 硫霉素（thienamycin） 抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低。但稳定性差，不适用于临床。 亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素） 与脱氢肽酶抑制药西司他丁复方制剂称泰能（tienam）。 美罗培南（meropenem） 在体内对肾脏脱氢肽酶稳定，可单独使用。,二、单环-内酰胺类,氨曲南（aztreonam） 对G-菌作用强，对G+菌、厌氧菌作用弱。 特点：耐酶、低毒、体内

12、分布广泛。 临床用于下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。,三、-内酰胺酶抑制药,-内酰胺酶抑制药本身没有或仅有很弱的抗菌活性，但与其他-内酰胺类抗生素联合应用可发挥抑酶增效的作用。 克拉维酸（clavulanic,棒酸） 对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和脆弱类杆菌也有较强的抗菌活性。 复方制剂：阿莫西林克拉维酸钾 用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、盆腔、乳腺的感染。,舒巴坦（sulbactam,青霉烷砜） 抗菌作用略强于克拉维酸。 复方制剂：氨苄西林舒巴坦（优立新） 主要应用于产-内酰胺酶的流感嗜血杆菌淋病奈瑟菌、肠杆菌属、金葡菌所致的感染。不用于阴沟杆菌、绿脓杆菌感染。 头孢哌酮钠舒巴坦钠 主要应用于产-内酰胺酶的肠杆菌、绿脓杆菌及厌氧菌感染。 他佐巴坦（tazobactam，三唑巴坦） 抑酶作用最强。 复方制剂：哌唑西林钠他佐巴坦钠,四、氧头孢烯类,拉氧头孢（lat