防治结合更多获益--再谈抗血小板临床应用中安全性问题

1、防治结合 更多获益 -再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,抗血小板治疗是国际心脑血管疾病防治指南的重要组成部分,包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定,AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指南,任何药物都是一柄“双刃剑”抗血小板药物在获益的同时亦存在风险,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011;2011:62-9,无论何种抗血小板

2、药物均存在风险,阿司匹林消化道出血风险较低,2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731 8.,UGIB*的调整后相对危险比,非ASA的 NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻,发生率(%),颅内出血,消化道出血,消化不良/ 恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325mg/d,Lancet 1996; 348: 132939.,阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低,3.362.6

3、617.590.494.610.17,小剂量阿司匹林导致的消化道并发症实际发生率低*,每年1.1例/1000 例患者,消化性溃疡,微小消化道出血+ （挫伤、鼻出血、血肿）,消化道大出血+,消化不良症状 （恶心/胃灼热/不消化）,*相较对照组的绝对风险 +大出血事件定义为致命性或需要住院或输血的出血,Stroke 1987;18:325-34 Aliment Pharmacol Ther.2005;22:795-801,Arch Intern Med.1981;141:316-21 Clin Gastroenterol Hepatol.2011;9:762-768.e6,阿司匹林导致消化道出血的

4、绝对值很小,The American Journal of Medicine .2006;119:624-638.,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年 仅增加出血患者：,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程 共识建议合理筛查和预防性用药,Hp：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂； H2RA： H2受体拮抗剂,是,否,中华内科杂志.2013;52（3）:264-270,识别易发生消化道损伤的人群

5、,消化道出血/溃疡病史,65岁以上,联合使用NSAIDs /糖皮质激素,联合使用抗血小板 或抗凝药,有消化不良或有胃食管反流症状,HP感染、吸烟、饮酒等,中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.,胃肠保护策略可降低胃肠道并发症发生风险,根除幽门螺杆菌，质子泵抑制剂，和个人出血风险评估可以降低胃肠道并发症的风险,胃肠保护药物可有效减少阿司匹林引起的潜在的胃肠道副作用,中华内科杂志.2013;52（3）:264-270,Am J Gastroenterol 2007;102:507515,硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析,阿司匹林+PPI显著降低消化性溃疡出血风险,目录,正

6、确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,阿司匹林导致的出血风险均呈剂量依赖性,American Journal of Hematology 75:4047 (2004),出血率,荟萃分析：纳入50项随机对照试验，共338191例患者，评估不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。,N=12639 N=22745 N=1540,最佳剂量选择,使用阿司匹林引起的上消化道出血风险与剂量的相关性强于时长,The American Journal of Medicine

7、 (2011) 124, 426-433,与使用剂量相关的胃肠道出血相对危险,对纳入87680例妇女的护士健康研究提供的阿司匹林两年使用数据进行前瞻性研究。评估消化道大出血的相对风险（RR）。 结果显示：剂量与消化道出血相关性强于使用时长,最佳剂量选择,研究提示阿司匹林剂量100mg安全性最佳,Circulation. 2003;108:1682-1687,CURE研究：纳入12562例使用阿司匹林的ACS患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访1年。患者分为3种阿司匹林剂量组：100mg、101-199mg和200mg。评估两组不同阿司匹林剂量时的风险获益。,最佳剂量选择,阿司匹林剂量并非

8、越低越好75mg反而可能增加上消化出血风险,抗血小板治疗相关的上消化道出血风险：,Circulation 2011, 123:1108-1115,研究引用英国初级保健健康促进网络数据库2000到2007 年间40至84岁确诊为上消化道出血的患者（n = 2049），同一来源与之匹配患者设为对照组（n = 20000）。多元Logistic回归分析评估应用小剂量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相对风险。,最佳剂量选择,ATT 荟萃分析：阿司匹林剂量75 mg 可能会降低预防CVD事件获益,阿司匹林且大剂量和小剂量之间疗效无显著差异，但75150mg剂量组疗效更优，而小于75 mg

9、则获益最低。,BMJ 2002;324:7186,ATT 2002 meta分析，共入选287项研究，累计135000例CVD高危患者（一级或二级预防患者），主要终点为严重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。,最佳剂量选择,大多数指南推荐使用小剂量阿司匹林（ 75-150mg/d ）,2013抗血小板治疗中国专家共识,中华心血管病杂志,2013,41(3):183-194,未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌症的患者发病后尽早服用阿司匹林150-300mg/d，急性期后阿司匹林75-150mg/d,非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d优于无抗血小板

10、治疗（1A）,2012ACCP9,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e601Se636S,最佳剂量选择,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,肠溶阿司匹林较普通阿司匹林胃肠道不良反应发生率低,结果显示，肠溶阿司匹林胃肠道不良反应（主要是上腹不适，恶心纳差）发生率明显低于普通阿司匹林,临床和实验医学杂志2006年8月第5卷第8期,普通阿司匹林组：100300 mgd，1次d，口服36个月； 阿司匹林肠溶片组：80300 mgd

11、，1次d，口服36个月；,P0.05,发生率（%）,（n=226）,（n=206）,最佳剂型选择,肠溶阿司匹林显著降低胃部损害,Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1109-1114,41例志愿者随机分至肠溶阿司匹林100mg或普通阿司匹林100mg。结果显示，与普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林100mg/d对胃肠道损害明显减少,4,3.5,3,2.5,2,1.5,0,0.5,1,P=0.009,P=0.0002,P=0.006,P=0.037,胃窦 胃体 胃底,胃窦 胃体 胃底,第1天,第7天,平均胃粘膜损伤评分（ SD）,最佳剂型选择,日本研究提示：长期使用肠溶

12、100 mg 较缓冲81 mg更安全,Risk of erosion was lower with enteric-coated aspirin than with buffered aspirin: odds ratio (OR) 0.47 (0.320.70, p = 0.0002).,*阿司匹林缓冲剂型（buffered aspirin）指将碳酸钙或氧化镁与阿司匹林混合，以中和（缓冲）胃内酸性环境，起到胃保护的作用,胃十二指肠粘膜糜烂风险,肠溶阿司匹林100 mg 较 缓冲剂型阿司匹林81 mg,53%,p = 0.0002,日本全国范围内多中心注册研究，N=1454,使用阿司匹林1个月

13、的CVD高危患者（近90%有心脑血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林肠溶剂型，其中92.8%使用100 mg，10.6%的患者使用阿司匹林缓冲剂型，其中96.2%使用81 mg，阿司匹林平均疗程为4.6年。所有患者均行胃镜检查有无胃十二指肠溃疡和糜烂。,MAGIC（ 阿司匹林致胃肠道并发症治疗）研究,J Gastroenterol. 2014 May;49(5):814-24.,最佳剂型选择,拜耳公司阿司匹林肠溶片精确肠溶,酸性环中 溶出率为,0,拜耳公司阿司 匹林肠溶片,仿制品 阿司匹林1,仿制品 阿司匹林2,仿制品 阿司匹林3,体外酸性环境中的溶出率,%,中国临床药学杂志 2001年

14、第10卷 第5期,最佳剂型选择,拜耳公司阿司匹林肠溶片肠道内缓慢释放,中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期。,拜耳公司阿司匹林肠溶片,最佳剂型选择,*胃肠道不良反应：上腹不适、腹胀、反酸、嗳气等,纳入404例近3年服用阿司匹林肠溶片（100mg,1次/d）3个月、年龄65岁的老年患者，按服用药物不同分为拜耳公司阿司匹林肠溶片组232例和普通阿司匹林肠溶片组172例。结果显示，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道影响明显低于普通阿司匹林肠溶片。,中华老年医学杂志,2009,28(1):55-57,较国产阿司匹林肠溶片，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道黏膜的影响显著降低,P0.01,

15、最佳剂型选择,-79%,-85%,拜耳公司阿司匹林肠溶片100mg可降低 胃刺激发生率,患者（%）,胃烧灼感,Darius H. Aspirin protect. Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Vertrglichkeit. Pharm Ztg August 2006,2739例患者予肠溶阿司匹林100mg/天初始治疗或从普通阿司匹林平片不耐受改服肠溶剂。随访2年。,胃部不适,最佳剂型选择,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用，更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正

16、确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,进食延长肠溶阿司匹林在胃内停留时间,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,交叉研究，八名健康受试者（4名男性和4名女性）空腹或进食后（早餐， 4小时后午餐）接受肠溶阿司匹林（648mg）,评估肠溶片阿司匹林吸收变异与胃停留时间（GRT）的关系。 结果显示：进食后GRT的明显延长（0.80.5 vs 5.93.3小时；P0.005）。,胃内滞留时间（hr）,男性禁食,男性进食,女性禁食,女性进食,禁食,进食,最佳用药时间,进食延迟肠溶阿司匹林的吸收,吸收达峰值时间（h）,进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组

17、肠溶阿司匹林吸收达峰值的时间分别为 8.3 2.9 和 13.8 4.5 小时。,P 0.025,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,禁食,进食,最佳用药时间,餐前服用肠溶阿司匹林可降低胃肠道不良反应发生率,选择晚餐后服用肠溶阿司匹林100mg出现腹部不适症状和大便潜血阳性的患者(n=43)，经过停药及相应的保护胃粘膜治疗至症状完全消失、大便潜血阴性至少1周后重新服用，改为晚餐前20-30min。观察不同时间给予阿司匹林后患者出现胃肠道副作用的情况。,P0001,中 国煤炭工业医学杂志2005年5月第8卷第5期,最佳用药时间,阿司匹林改为睡前服用并未能达到直接临床

18、获益,然而此研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，故不能将其结果直接引申至临床效应，且样本量小，研究期限短，因此临床价值不大，还需要未来更多深入研究。,Thromb Haemost. 2014 Sep 11;112(6),阿司匹林对于血小板的抑制作用是不可逆性的，持续于整个血小板生命周期（710天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同的。,随机开放交叉试验，健康受试者（n = 14）分别在觉醒或睡前服用阿司匹林（80毫克），共两周，每3小时测量血小板活性。,此最新研究显示：与晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。,最佳用药时间,阿司匹林肠溶片服药时间选择的关键空腹服

19、用,阿司匹林肠溶片的肠溶膜能抵抗胃内酸环境，在十二指肠内碱环境下才分解因而避免胃粘膜损伤。若餐后服用，食物会使胃液酸碱度提高，药物易溶解。且药物与食物混合后在胃内停留时间延长，易使肠溶膜破坏增加胃内溶解机会。而餐前服用，因空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可减少对胃粘膜损伤。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。关键是空腹服用。,专家建议：阿司匹林肠溶片应该在餐前20-30min空腹服用,中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期,中国实用医药2011年12月第6卷34期139,阿司匹林肠溶片精确肠溶，PH3时

20、不溶解，减少胃部不良反应。,最佳用药时间,规范使用更安全,最佳剂量,最佳时间,最佳剂型,100mg/d,空腹服用,精确肠溶剂型,胃肠保护策略,最小化不良反应，最大心血管获益,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应 有效预防抗血小板药物胃肠道并发症 合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益 适宜剂量选择 最佳剂型选择 正确用药时间 正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,发生出血，无需惊慌,根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价,仅表现为消化不良的症状还是发生活动性出血,权衡是否停药 不建议氯吡格雷替代治疗 积极抑酸和胃黏膜保护根除HP，必要时输血 长期随访,中华内科杂志.2013;5

21、2（3）:264-270,共识建议使用阿司匹林导致出血患者处理原则,是否停药需权衡患者的血栓和出血风险； 不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI； 积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI，并根除HP，必要时输血。 长期随访，定期检查粪便潜血及血常规,对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。,中华内科杂志.2013;52（3）:264-270,阿司匹林联合PPI治疗明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方

22、性溃疡累积发生率（%）,阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为,13.6%,P=0.0019,0,170例服用小剂量ASA（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组： ASA 100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO 75mg/d, n=84。随访52周。,0,对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者联合PPI治疗优于氯吡格雷,N Engl J Med 2005;352:238-244.,氯吡格雷（75mg/d),0.7% （n=159）,7.9% （P=0.001）,8.6% （n=161）,阿司匹林（80 mg/d）加奥索美拉唑,10 8 6

23、4 2 0,0 2 4 6 8 10 12,随访（月）,累计再发性溃疡出血的(%),320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者， 再次服用阿司匹林PPI或氯吡格雷：,发生消化性溃疡出血患者不宜长时间停用阿司匹林,100%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,0,6,12,18,30,24,36,42,48,54,生存率,出院时间（月）,纳入118例2007-2010年卡罗林斯卡大学附属医院接受小剂量（75-160mg）阿司匹林治疗的消化性溃疡出血患者，71例出院后继续阿司匹林治疗；47例停止阿司匹林治疗；结果显示，随访期间死亡37例，包括停用和未停用阿司匹林治疗患者分别

24、为15人和22人,Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan;11(1):38-42.,消化性溃疡出血患者停用阿司匹林后增加死亡风险,小结,不良反应是药物的正常外延，阿司匹林的不良反应发生率低 识别高危患者，联合使用PPI等胃肠保护策略可减少消化道不良反应 选择小剂量肠溶剂型、餐前空腹服用可有效减少阿司匹林的消化道不良反应 阿司匹林引起胃肠道损伤应联合PPI，不建议替换为氯吡格雷,阿司匹林肠溶片简短处方信息,【药品名称】 通用名：阿司匹林肠溶片 英文名称： Aspirin Enteric-coated Tablets 【成份】本品主要成份为阿司匹林 【适应症】 降

25、低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术（PTCA），冠状动脉旁路术（CABG），颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。 【用法用量】口服，饭前用适量水送服。 降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险：建议首次剂量300mg，嚼碎后服用，以后每天100-200mg。预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低TIA及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后