第十二章_合成抗菌药-抗病毒药

1、第十二章 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents,学习提要,掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶 熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用 掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星 熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平 熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制 掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑和氟康唑结构,磺胺类药物,1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 百浪多息成为链球

2、菌感染的处方药 1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖,磺胺药,发现,Gerhard Domagk,1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性 2、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效 3、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 4、磺胺在体内外均有抑菌作用,发现,磺胺药,1908年，磺胺已经被合成染料中间体 1946年，共合成了5500余种磺胺类化合物 1948年，抗菌理论专著面世 20余种在临床上使用,发现,磺胺的飞速发展,磺胺药,与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗,作用机制,Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似,磺胺药,二氢喋啶焦磷酸酯,谷氨

3、酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,对氨基苯甲酰谷氨酰胺,二氢叶酸,四氢叶酸,辅酶F,前体,一碳转移酶,蛋白质,+,+,提供一碳单位,嘌呤嘧啶,PABA,磺胺药,作用机制,作用机制,干扰细菌的酶系统对PABA的利用,磺胺药,设计与生物体内基本代谢物 的结构有某种程度相似的化合物， 使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用， 或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子， 导致致死合成（lethal synthesis）, 从而影响细胞的生长。,代谢拮抗,抗代谢物的设计：生物电子等排原理,磺胺药,磺胺药,磺胺嘧啶 Sulfadiazine （SD）,4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺,磺胺嘧啶钠

4、盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀 稀盐酸、强碱中溶解,酸碱性,磺胺嘧啶理化性质,磺胺药,磺胺嘧啶理化性质,磺胺药,酸碱性,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银 抗菌、收敛 抑制绿脓杆菌 烧伤、烫伤创面抗感染,磺胺嘧啶锌 烧伤、烫伤创面抗感染,磺胺药,磺胺甲噁唑 sulfamethoxazole,4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺,1962年问世 长效磺胺药 多与抗菌增效剂合用复方新诺明,合成通法,磺胺药,对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合,构效关系,磺胺药,其他芳环或引入其他基团 活性降低或丧失,单取代活性增加 杂环取代更好 改变药动学性质,与氨基必须对位 其他酰胺基团活性降低 可成

5、盐,分类,磺胺药,抗菌增效剂,代表药物,抗菌增效剂,甲氧苄啶 Trimethoprim （TMP）,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺,作用机制,二氢喋啶焦磷酸酯,谷氨酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,对氨基苯甲酰谷氨酰胺,二氢叶酸,四氢叶酸,辅酶F,前体,一碳转移酶,蛋白质,+,+,提供一碳单位,嘌呤嘧啶,PABA,与磺胺药连用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍,与人的二氢叶酸还原酶的亲和力 比微生物弱上万倍，所以影响小、毒性弱,抗菌增效剂,合成路线,抗菌增效剂,代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液 应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路

6、感染、肠道感染、脑膜炎、败血症 同类药物：,抗菌增效剂,复方新诺明,总结,简介,1962年-1978年 合成十多万个喹诺酮类化合物 十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。,喹诺酮类,喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类,发现与发展,环丙沙星 ciprofloxacin,1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,喹诺酮类,环丙沙星,哌嗪基,氟原子,二氢吡啶酮 药效基本结构,喹诺酮类,环丙沙星,喹诺酮类,溶于醋酸，药用盐酸盐,环丙沙星,喹诺酮类,靶点：DNA回旋酶 拓扑异构酶IV 以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻,两性

7、化合物,环丙沙星,喹诺酮类,脂肪烃乙基、乙烯基、氟乙基； 脂环烃环丙基； 芳基苯基、2,4-二氟苯基,空间位阻,靶点结合部位抗菌活性必需,氨基 电性效应和立体效应,F Cl CN = NH2 = H,五/六元杂环取代 哌嗪取代基,F,OCH3,Cl,NO2,NH2 光毒性,金属螯合 光毒性 药物相互反应 中枢渗透性,7-大体积取代基：T1/2增加 X = N，生物利用度提高 R1 = 环丙基，分布体积增加,喹诺酮类,左氧氟沙星 levofloxacin,喹诺酮类,总结,结核病,结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。 结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，

8、还是一种人畜共患传染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。 解放后人们的生活水平不断提高，科学进步，结核已基本控制。 随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈 世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日为“世界防治结核病日”,本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。 临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。,抗结核药物,抗结核药物 tuberculostatics,分类,合成 抗结核药物,抗结核 抗生素,抗结核药物,异烟肼 isoniazid,4-吡啶甲酰肼 雷米封（rimifon）,抗结核

9、药物,对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。 特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。 口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。,H2NNHCOCH3 乙酰肼 肝毒性,与铜、铁、锌离子等金属离子配位螯合 避免与金属器皿接触,口服，空腹服用 食物和耐酸药物会干扰吸收,抗结核药物,异烟肼,合成,抗结核药物,异烟肼,Metabolism of Isoniazid,临床上用其右旋体（活性为左旋体的200500倍）。作用强度和链霉素相似，小于异烟肼。 主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的结核病。可单用，但多与异烟肼、链霉

10、素合用 。,盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride,抗结核药物,利福平Rifampin,抗结核活性比利福霉素 SV高32倍，但细菌对其耐药性出现较快。 在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰吸收，应空腹服用。 由于代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色。,抗结核药物,浅表真菌感染 皮肤、黏膜、皮下组织 居住环境较差 气候潮湿 生活质量低下 卫生条件不好,真菌感染,深部真菌感染 黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨骼 抗生素 免疫抑制剂 白血病、艾滋病,抗真菌药物 Antifungal drugs,抗真菌药物,分类 化学结构,1、作用于真菌膜上麦角甾

11、醇的药物,2、唑类抗真菌药物,3、烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂,4、不影响麦角甾醇的药物,唑类抗真菌药物,简介 近年发展起来的一类合成抗真菌药麦角甾醇生物合成抑制剂 60年代末期问世克霉唑、咪康唑 随后大量唑类药物被开发 浅表性真菌感染 口服治疗全身性真菌感染,抗真菌药物,唑类抗真菌药的作用机制,抑制真菌细胞中麦角甾醇的生物合成。,克霉唑Clotrimazole,为广谱抗真菌药，主要用于治疗皮肤念珠菌感染、黏膜念珠菌感染、阴道念珠菌感染所致的阴道炎。对滴虫性阴道炎也有效。 口服或静脉注射给药时，在体内很快代谢失活，仅外用。,唑类抗真菌药物,咪康唑Miconazole,为广谱抗真菌药，杀菌作用比

12、克霉唑强，用于治疗皮肤、粘膜真菌感染。,酮康唑Ketoconazole,广谱高效的咪唑类抗真菌药物，口服生物利用度较好。 既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可口服又可外用。 副作用较大，临床应用受到了限制。,氟康唑 fluconazole,辉瑞，80年代 -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1-(1,2,4-三氮唑基)-甲基)-1H- 1,2,4-三氮唑-1-基乙醇,对真菌的细胞色素P450有高度选择性 抑制麦角甾醇的生物合成,作用部位,14-甲基化甾醇,与蛋白结合率较低 生物利用度高 可穿透中枢 治疗深部真菌病的首选药,作用机制,药理特点,合成,氮唑环必需 三氮唑优于咪唑,取代基

13、与N1相连,4-取代基体积、电负性 2-取代基电负性,R1、R2形成取代二氧戊环 R1 醇羟基,角鲨烯环氧化酶抑制剂作用机制 对真菌的角鲨烯环氧化酶有高度的选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成,抗真菌药 角鲨烯环氧化酶抑制剂,抗真菌药物,抗真菌药 角鲨烯环氧化酶抑制剂,特比萘芬Terbinafine,属于丙烯胺类抗真菌药物。 抗菌谱比萘替芬更广，抗真菌活性更高。 毒性低，副作用小，无致畸性或胚胎毒性。 临床用于各种皮肤真菌感染和指甲真菌感染。,抗真菌药物,布替萘芬 Butenafine,为苯胺结构的化合物。 在体内潴留时间比较长，是安全有效的每日一次的优良药物。 抗菌谱更广，主要用于浅