34-1β内酰胺类抗生素.ppt

1、,第三十四章 抗 生 素 第一节 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素,讲授内容,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。,一、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉

2、素,一、-内酰胺类抗生素的共性,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,一、-内酰胺类抗生素的共性,（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少,一、-内酰胺类抗生素的共性,4 . 细菌产生耐药性的机制相同,（一）产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 （

3、二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 （四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 （五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发

4、众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：疗效高、毒性低、价格低廉、使用方便， 不耐酸、不耐酶、窄谱,【药动学】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌

5、注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血-脑脊液屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌；t1/2约为0.51.0h，作用维持4-6小时。 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的排泄，延长作用时间。,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌包括G+菌、G-球菌及螺旋体、放线菌，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、产气夹膜杆菌、 乳酸杆菌等 3、

6、G-菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,青霉素的作用机制 与胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽酶活性，抑制细菌细胞壁粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，使细菌细胞破裂而死亡。 青霉素的抗菌作用特点 对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱 对繁殖期细菌作用强，为繁殖期杀菌药，对静止期细菌作用弱 对人和动物的毒性小，因哺乳动物的细胞无细胞壁 耐药性 金黄色葡萄球菌易产生,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体、放线菌 所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。

7、1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋 球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病如局部肉芽肿样炎症、脓肿等,【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 发生率为0.710%，过敏性休克发生率为0.4/万4/万,死亡率约为0.1/万 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 防治：（1）询问用药过敏史； （2）

8、皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备首选肾上腺素,皮 试 注 意 事 项：,1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激症状如红肿、疼痛、硬结等；椎管内注射或大剂量静脉给药可引起肌痉挛性抽搐、甚至导致昏迷或死亡； 高血钾、高血钠等,(二

9、)半合成青霉素,1、耐酸青霉素类 2、耐酶青霉素类 3、广谱青霉素类 4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5、主要作用于G-菌的青霉素 半合成青霉素的作用机制、不良反应与青霉素G相似，抗菌活性均不及天然青霉素G，并与青霉素G存在交叉过敏反应。,1. 耐酸青霉素苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸，可口服； 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌感染无效； 抗菌谱与青霉素相似，抗菌活性弱于青霉素G 主要用于G+菌引起的轻度感染,2. 耐酶青霉素类 异噁唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （

10、cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸，可口服，但食物可影响其吸收，宜饭前1h服用，严重感染时宜采用注射给药； 耐酶。血浆蛋白结合率高，(95%以上)，不易透过血-脑屏障，脑内药物浓度低。 双氯西林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸，可口服； 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效； 抗菌谱广，对革兰阳性和阴性菌均有效，对革兰阳性菌作用弱于青霉素，对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、伤寒沙门氏菌、变形杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效。 可用于伤寒、副伤寒以及敏感

11、菌所致的呼吸道感染、尿路感染等。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）、哌拉西林（Piperacillin)、替卡西林（Ticarcillin）、磺苄西林（Sulbenicillin）、以及阿洛西林（Azlocillin）和美洛西林（Mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸、不耐酶，口服无效，只能静脉给药，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效，可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强，主要用于铜绿假单胞菌所致的感感染如烧伤创面感染，也可用于G-杆菌引起的呼吸道、胆道及泌尿道感染。,5、主要作用于G-菌的青霉素类

12、 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 对革兰阳性菌的作用弱； 对革兰阴性菌的作用强，对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶稳定，主要用于革兰阴性菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类： 广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,二、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺

13、环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，抗菌作用强 2、对-内酰胺酶较稳定 3、过敏反应发生率较青霉素类低,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 ce

14、fepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血-脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,抗菌作用 抗菌谱：1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 （-） 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,不良反应 过敏反应：可引起皮疹、

15、药热等，偶见过敏性休克，与青霉素有部分交叉过敏反应（5%10%）。 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 高钠血症和CNS反应：大量静脉注射钠盐；可发生 头晕、头痛、抽搐等中枢神经系统反应。 二重感染：第三代、第四代头孢菌素可引起,各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 对革兰阳性菌包括耐药金黄色葡萄球菌的抗菌作用强于第二至第四代； 对革兰阴性菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；对青霉素酶较稳定，但对各种-内酰胺酶稳定性远比二至四代差； 组织穿透力差，脑脊液浓度低； 对肾脏有一

16、定的毒性。 主要用于耐药金黄色葡萄球菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。,第二代头孢菌素 对革兰阳性菌作用比第一代稍弱； 对革兰阴性菌作用比第一代明显增强；对铜绿假单胞菌无效，对部分厌氧菌有效； 对多种-内酰胺酶比较稳定； 肾脏毒性较第一代小； 主要用于敏感菌尤其是产酶耐药的革兰阴性菌所致的呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染及皮肤软组织感染、泌尿道感染、妇产科感染及耐青霉素淋球菌感染等。,第三代头孢菌素 对革兰阳性菌作用不及第一、二代； 对革兰阴性杆菌作用明显超过第一、二代，对铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用； 对各种-内酰胺酶具有高度稳定； 体内分布广，组织穿

17、透力强，在脑脊液中能达到有效浓度； 对肾脏基本无毒性； 主要用于耐药革兰阴性杆菌引起的严重感染如严重肺炎、败血症、脑膜炎及铜绿假单孢菌感染等。,第四代头孢菌素 对革兰阳性菌的作用比第三代增强； 对革兰阴性菌的抗菌作用与第三代相似或略强，对铜绿假单孢菌作用强，对厌氧菌有抗菌活性，抗菌谱更为广泛； 对-内酰胺酶高度稳定； 无肾脏毒性； 主要用于对第三代头孢菌素耐药的细菌引起的感染，特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染。,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素的 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强

18、 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,三、非典型-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 头孢替坦（cefotetan）等,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对各种厌氧菌有良好作用，但对

19、铜绿假单孢菌无效。 2、临床可用于盆腔、腹腔和妇科的需氧和厌氧菌的混合感染。,（二）碳青霉烯 亚胺培南（Imipenem，亚胺硫霉素）和美罗培南（Meropenem）等。,1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、主要用于多重耐药菌引起的严重感染及严重需氧菌和厌氧菌所致的混合感染。,美罗培南为新型碳青霉烯类抗生素。其特点是对肾脱氢肽酶稳定，不被水解，故可单独使用；抗菌谱比亚胺培南更广，抗菌活性强，对多种酶稳定，耐药菌极少；毒性低，耐受性好。主要用于敏感菌引起的中、重度及难治性感染。,（三）氧头孢烯类：拉氧头孢钠（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对多种G-菌、厌氧菌作用强，耐-内酰胺酶。由于用药后可致明显的出血（有时是致命的），故临床上较少应用。,（四）单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Azthreonam）为窄谱抗生素，对革兰阴性杆菌作用强，对革兰阳性球菌、厌氧菌无效，对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定。由于其抗菌谱与氨基苷类相似而无氨基苷类的肾毒性，可作为氨基苷类替代药选用。 氨曲南