药物的结构与生物活性

1、第2章 药物的化学结构和生物活性,影响药物产生药效的主要因素的两个方面： 一、药物到达作用部位的浓度 二、药物与受体的作用 1。依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性 2。取决于药物与受体的结合方式（共价键、离子键、范德华力（最弱）、氢键、疏水键、离子偶极,构效关系 structure-activity relationship(SAR) 化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系,(1)反映药物作用的特异性 (2)有助于解析,认识药物的作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action),(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所

2、以通过构效关系可间接阐明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成,第一节 药物的结构与药效,(1)反映药物作用的特异性 药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效 药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合 药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.,(2)有助于解析,认识药物的作用机理和作用方式 药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难,直接阐明药物-靶点 相互作用手段缺乏,间接手段:研究构效关系,吗啡及其衍生物的结构式,例:吗啡,芳环:范德华力 N:体内形成正电,产

3、生静电引力 哌啶:椅式构象,凸出,平坦区域 阴离子部位 方向合适的空穴,个别现象不能解释,促进了镇痛药的发展,阿片受体和内源性镇痛物质发现,揭示了吗啡作用机理,寻找无成瘾镇痛药,(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可 间接阐明,解析药效和毒性.,*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强 *氨基取代显著影响和效应 *酚羟基使作用增强,作用时间缩短 *R1为甲基,位阻增加,作用下降,时间延长,毒性增大 *醇羟基:左旋体活性 右旋体,(4)助于新药设计及合成 药效团(pharmacophore) 药动团(kinetophore) 毒性基团(toxicophore),一药效团,Phar

4、macophore:是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布 如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性,然后精确地分析结构活性关系. 课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？,例: 1532年,秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛,1860年,提取出可卡因,1884年 作为局麻药用于临床,缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应, 组织刺激性),结构改造,寻找新药(结构降解),确定药效团,均无局麻作用,保留爱康宁,改变苯甲酸部分,作用消失或下降,爪哇古柯树,分离,Tropacocaine,强麻醉作用,苯甲酸酯对局麻 具有重要

5、作用,简化, 优卡因,优卡因,具有局麻作用,四氢吡咯环开环,爱康宁非活性必需,苯甲酸酯对局麻 具有重要作用,大量合成苯甲酸酯类化合物,苯佐卡因,奥索卡因,新奥索仿,溶解度小，不能注射,引入碱性胺側链（类似爱康宁中）,Procaine,1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生,其他例子：,巴比妥类催眠药,R1,R2,R3,良好的脂溶性,分子形式,pKa,巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥戊巴比妥 pKa 4.12 3.75 7.40 8.0 未解离百分率 0.05 0.02 50 79.92,决定进入脑内药物量,1和基团碳总数为，具有很好脂水分配系数,苯巴比妥,上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加,以代

6、替，脂溶性增加，起效快,1,R2不易代谢，作用时间长,1,2位并入三氮唑环，活性增加,七元亚胺内酰胺环是 活性必需的,吸电基使活性增加,吸电基使活性增加,3为长链烃基， 作用延长,地西泮,阿普唑仑,GABA受体调节素(MOD）蛋白激酶氯离子通道,氨基丁酸受体,苯二氮卓受体,课堂讨论：地西泮是受体激动剂还是拮抗剂？,GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受体的连接部位，移去调节素，GABA受体连接神经递质GABA，导致氯离子通道开放，突触后膜超极化，产生神经抑制作用当地西泮与受体结合后，产生激动作用，可移走调节素, 肾上腺能拮抗剂,普萘洛尔,以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于 或

7、双取代，活性下降,构型活性构型,被，CH2,NCH3取代，活性下降,苯环可以被其他芳环，芳杂环，脂肪不饱和杂环取代,噻吗洛尔,二 药动团,Kinetophore:药物结构中决定药物药代动力学性质 且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。,常见药动团：氨基酸、胆酸、磷酸、糖基、维生素 和激素等。,课堂讨论：使用药动团改善药物的药代动力学性质和药剂学的方法有何区别？,结构非特异性药物：理化性质（全麻药） 结构特异性药物：化学结构与受体作用 药效团：能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合,第二节 药物与受体相互作用,一：药物理化性质和药效的关系,影响药效的理化性质主要有： 药物的溶解度 药物的

8、（脂水）分配系数(lgP) 药物的解离度（pKa）（巴比妥类药物）,（脂水）分配系数(lgP):,是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。 常用其对数lgP表示 全麻药最适lgP在2左右,分子结构改变对药物脂水分配系数的影响,具有形成氢键能力和离子化程度较大的官能团会增加水溶性 引入羟基水溶性增加 引入卤素原子脂溶性增加 引入硫、烃基脂溶性增加 把羟基换成烷氧基脂溶性增加,药物的解离度对药效的影响,药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱

9、性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。,二：键合特性和药效的关系,键合形式： 共价键：不可逆结合（烷化剂类抗肿瘤药物） 非共价键：可逆结合 范德华力（最弱）、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等,键合作用,氢键：磺酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合 电荷转移复合物：抗疟药氯喹 普鲁卡因键合方式有： 范德华力、疏水键、静电引力、偶极相互作用力,三、结构的官能团对药物理化性质的影响,烃基（中时效的环己巴比妥N上引入甲基成为超短时效的海索比妥） 卤素（卤素是

10、强吸电子基，影响电荷分布和脂溶性及药物作用时间，氟奋乃静的安定作用比奋乃静强）,电子云密度与立体结构和药效的关系,普鲁卡因对位的氨基上的电子云通过共轭诱导效应，增加了酯羰基的极性，使药物与受体结合更牢，作用时间延长。而改为吸电子基团（NO2)时则相反。,四：药物立体结构和药效的关系,立体结构对药效的影响有： 药物结构中几何异构与官能团间的距离（几何异构体，如反式己烯雌酚结构与雌二醇近似） 药物结构中取代基的空间排列（构象异构体，药效构象不一定是最低能量构象） 药物的手性中心（对映异构体）,手性药物的对映体之间药物活性的差异,具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因） 产生相同的药理活性，但强

11、度不同（氯苯那敏） 一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴） 产生相反活性（依托唑啉） 产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）,第三节药物化学结构与体内生物转化,分为两相： 第相生物转化（官能团化反应） 酶对药物进行：氧化、还原、水解、羟基化等反应。 第相生物结合 将第相中产生的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共价结合。,一、 药物的官能团化反应,一、含芳环药物的代谢： 以氧化代谢生成酚为主，如保泰松代谢为活性羟布宗；苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。 二、含烯键和炔键药物的代谢 先生成环氧物再转化为二羟基化合物，如卡马西平代谢为活性的环氧卡马西平，再进一步生成二羟基卡马西

12、平。 三、药物分子中饱和碳原子的代谢 主要为羟基化再进行氧化及1氧化，如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N脱甲基为奥沙西泮。降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸,药物的官能团化反应,四、含卤素药物的代谢 常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢，氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。 五、胺类药物的代谢 N脱烷基化和脱胺反应，N氧化反应，如利多卡因进入血脑屏障后脱乙基产生中枢毒性,药物的官能团化反应,六、含氧药物的代谢 1.醚类：氧化O脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。 2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸，如甲芬那酸

13、代谢为羧酸。 3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体，如镇痛药S（）美沙酮代谢为3S，6S（）美沙醇。,药物的官能团化反应,七、含硫药物的代谢 1.硫醚的S脱烷基：如6甲基巯嘌呤脱甲基得6巯基嘌呤。 2.硫醚的S氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。 3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。 4.亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。,药物的官能团化反应,八、含硝基药物的代谢 主要为还原代谢生成芳香胺基，如含有硝基苯的药物会引起正铁血红蛋白症，是因为还原为苯基羟

14、胺所致。氯霉素中的对硝基苯基还原为对氨基苯化合物 九、酯和酰胺类药物的代谢 代谢生成酸及醇或胺，如普鲁卡因酯键水解失活。苯胺类药物都会引起正铁血红蛋白症的毒副作用，是因其转化为N氧化物（苯基羟胺），如丙胺卡因和非那西丁。,二、 药物的结合反应,药物分子中或第相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第相生物结合。,结合反应的形式,一、与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新生儿使用氯霉素会引起“灰婴综合症”

15、与其不能结合有关） 二、形成硫酸酯的结合反应（沙丁胺醇） 三、与氨基酸的结合反应 四、与谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合，与酰卤反应是体内解毒的反应）,结合反应的形式,前面四种结合反应均是增加亲水性，极性增加，便于排泄； 五、乙酰化结合反应（水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应。抗结核药对氨基水杨酸） 六、甲基化结合反应（除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素）,三、 药物的生物转化和药学研究,一、药物的生物转化对临床合理用药的指导 1。药物口服生物利用度 前系统首

16、过代谢： 对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素,2. 合并用药,西米替丁不能与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用，而雷尼替丁、法莫替丁可以 苯巴比妥对下列药物代谢有加速作用： 洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松,3. 给药途径 美普他酚将口服给药改为直肠给药可以避免前系统首过代谢 4. 解释药物产生毒副作用的原因 丙戊酸出现肝毒性和致畸作用是其代谢时生成2丙基4戊烯酸，再进一步转化时产生一个短暂的中间体而引起毒性,二、药物的生物转化在药物研究中的应用,1. 前药原理 2. 硬药和软药原理,前药原理,前药是指一些在体外无药理活性的化合物，

17、在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为有活性或活性较大的药物。 前药修饰通常是以有活性的药物作为修饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。 前药修饰是药物潜伏化方法的一种。,前药修饰的方法,1形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 2形成酰胺的前药修饰 胺类药物 3形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物,前药的用途（作用）,1增加药物的溶解度 2. 改善药物的吸收和分布 3. 增加药物的化学稳定性 4 .减低毒性或不良反应 5. 延长药物的作用时间 6. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,硬药,硬药是指具有

18、发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除（如米索前列醇）。,软药,软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。,第三章 药物的化学结构修饰,了解药物结构修饰的作用和方法,第一节 药物化学结构修饰的对药效的影响,一、改善药物的吸收性能（噻吗洛尔羟基酯化后得到丁酰噻吗洛尔；氨苄西林羧基酯化得到匹氨西林） 二、延长药物作用时间（氟奋乃静酯化得氟奋乃静庚酸酯、睾酮17位羟基丙酸酯化得丙酸睾酮等） 三、