8版19药物制剂稳定性

1、第十九章 药物制剂的稳定性,2,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,保证产品质量，新药注册必须呈报有关稳定性资料 合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益,第一节 概述,3,化学稳定性,水解，氧化，光解,物理稳定性,溶出、晶型、外观、混悬、乳化等,微生物稳定性,保持无菌或微生物检查不超标,治疗稳定性,疗效无变化,毒性稳定性,毒性不增大,4,考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。 稳定性研究是药品质量控制的主要内容之一，贯穿药品研发的全过程，

2、始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后继续进行。,稳定性研究目的,5,一、反应速度与反应级数,反应速度常数,反应级数,当n0，dC / dt =- k, 零级反应； 当n1，dC / dt =- kC, 一级反应； 当n2，dC / dt =- kC2, 二级反应；,第二节 药物的化学降解途径及影响因素和稳定化方法,6,反应级数 尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。,7,药物的稳定性 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，十分之一衰期，用

3、t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。,8,零级反应,微积分得：,半衰期,有效期,9,（伪）一级反应,微积分得：,半衰期,有效期,10,例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月含量为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：降解半衰期为多少？第40天的含量为多少？ 求此溶液的有效期。,解：,11,= k,= kC,= kC2,lgC=-,+lgC0,= kt +,化学动力学相关公式,t,t,t,12,化学动力学相关公式,13,二、药物的化学降解途径,降解 反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,主要途径,14,（一）水解,1.酯类药物

4、的水解,盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠,15,2.酰胺类药物的水解,氯霉素,青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物。,16,青霉素和头孢菌素类,青霉素 -内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。,17,头孢唑啉钠,硫酸头孢匹罗,18,巴比妥类,19,3. 其他药物的水解,阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,20,（二） 氧化,药物常为自动氧化，金属离子（Cu、Fe、Pb）是极强催化剂，光线、pH 酚类、烯醇类、芳胺

5、类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量。,21,酚类药物,肾上腺素,左旋多巴,22,烯醇类,23,其他类药物,芳胺类,吡唑酮类,磺胺嘧啶钠,安乃近,24,盐酸异丙嗪,噻嗪类,盐酸氯丙嗪,25,维生素A,26,（三）其他反应,1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization) 外消旋化(racemization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4外消旋化，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 差向异构(epimerization) 四环素酸性条件，4-差向四环素,27,27,2、聚合(Polym

6、eriztion) 如青霉素裂开物；青霉素青霉素的聚合物 过敏反应。 3、脱羧 如对氨基水杨酸钠间氨基酚。 4、脱水 5、与其他药物或辅料的作用,28,制剂中药物的化学降解途径,29,药物制剂的稳定性,三、影响因素及稳定化方法,30,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此首先进行处方设计。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,（一）处方因素对药物制剂稳定性的 影响及解决方法,31,（1）酯类、酰胺类水解醇(胺)+酸 k=k0+kH+H+kOH-OH- k为速度常数； k0为参与反应的水分子的催化速度常数；kH+和

7、kOH-分别为H+和OH-的催化速度常数。,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度主要由pH决定。,1、pH值的影响,pH较低，以 H+为主：lgk=lgkH+ pH pH较高，以OH-为主：lgk=lgkOH-+lgkW+pH,32,溶液型制剂处方设计中首要解决的问题。 pH-速度图：成分不变，pH由低到高，lgk对pH作图， pHm为曲线最低点对应横坐标。 计算求pHm：,（2）确定最稳pH(pHm),lgkH+ pH=lgkOH-+lgkW+pH,解决方法：pHm,

8、33,图11-1 pH速度图,34,37C普鲁卡因pH-速度图,lgk,pH,ChP规定pH3.5-5.0， 实际生产控制4.0-4.5,35,36,一些药物的pHm,药物,调pH值考虑：稳定性、溶解性、疗效。 尽量用药物同离子的酸/碱。,37,2、广义酸碱催化,有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis),缓冲体系中较常见广义酸碱催化 考察方法：增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法：尽量使用低浓度缓冲体系,38,3、离子强度的影响,lg k - lg k0,以lgk对1/2 作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=

9、0可求得ko。,相同电荷,，k相反电荷,，k,lgk=lgk0+1.02ZAZB,k降解速度常数； ko溶液无限稀(=0),39,4、溶剂的影响,lgk=lgk-kZAZB/e,说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。,速度常数 介电常数；,溶剂 =时的速度常数,离子或药物所带电荷,药物离子与攻击离子电荷相同，lgk1/,斜率是负值，采用低溶剂使分解速度降低。 药物离子与进攻离子电荷相反，低的溶剂 ？,lgk,40,5、处方中基质或赋形剂的影响,聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度

10、增加，分解速度加快。,41,30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,42,6、表面活性剂的影响,易水解药物，加表面活性剂稳定性。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30C时t1/2增加到1150min（不加时则为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。,43,（二）影响制剂稳定性的外界因素及稳定措施,外界 因素,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,44,1、温度的影响,Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。,温度对于反应速

11、度常数的影响，Arrhenius方程,对数式,k = Ae-E/RT,活化能E为 41.883.6kJ/mol,45,氨苄青霉素45加速实验，t0.9113d，活化能为83.6 kJ/mol，求该药在25的有效期。,25的有效期为963d，约2.6年。,E为41.8 kJ/mol 25的有效期为326d。,46,有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。,解决方法,47,2.光线的影响,光是辐射能,催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光

12、降解的物质叫光敏感物质。,硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液115C灭菌20min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10min分解13.5%，颜色变化，pH，室内光线条件下，t1/2为4h。,硝普钠(Na2Fe(CN)5NO2H2O)水溶液光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物进一步分解产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2-、NO3-等。,48,光敏感药物,氯丙嗪、异丙嗪、氢化可的松、强的松、核黄素、叶酸、VitA、辅酶Q10、硝苯吡啶等 酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。 解决方法 避光操作 特殊包装：棕色玻璃瓶或容器内衬黑纸,49,3、空气（氧）的影

13、响,氧进入制剂途径 氧在水中有一定溶解度。（0为10.19 ml/L，25为5.75ml/L，50为3.85ml/L，100水中几乎没有氧） 药物容器空间空气中。 解决方法 惰性气体驱出空气：CO2 ， N2 真空包装 非水溶剂 加抗氧剂,50,抗氧剂（antioxidants),强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性,阻化剂 本身不消耗 油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，称协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用,51,常用抗氧剂,52,53,54,4、金属离子的影响,来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化

14、诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。,55,5、湿度和水分的影响,水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化 来源：原辅料、空气、用具 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH）的大小。,例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。,56,解决方法,控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂（干燥剂）,57,6、包装材料的影响,对药物制剂的保护功能 阻隔作用：阻隔空气、光线、水分、热及微生物等对药物

15、成分的影响。 缓冲作用：防止震动、冲击、挤压而造成的破损。 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料，“装样试验”,58,主要成分为SiO2， 优点：化学惰性，不易与药物和氧气作用。 缺点：不耐酸碱；剥落碎玻片；透光。 添加其他材料： 含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。,1.玻璃,59,包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。 优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。 缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。 “

16、双酚A”（聚碳酸酯，增加塑料的透明、轻巧和耐用性等）雌激素效应,2.塑料,60,广泛用于瓶塞、垫圈、滴头等的制备。 优点：韧性好，质轻，不易碎裂。 缺点：易老化、透气、吸附及添加剂迁移。 硫化剂或防老剂（硫、锌等添加剂影响药物稳定性）。 丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的1/7。,3.橡胶,61,锡 化学惰性，但价格较贵。 应用在一些软膏剂的包装中。 铝 延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。,4.金属,优点：坚固、密闭性好。 缺点：易被腐蚀，价贵。,62,影响药物制剂降解的因素,表面活性剂,离子强度,溶剂,广义酸碱催化,pH,处方因素,辅料,外界因素,金属

17、离子,空气,湿度与水分,光线,温度,包装材料,63,其他稳定化方法,1 改变药物的结构 制成难溶盐 青霉素钾普鲁卡因青霉素（水中溶解度1:250） 制成复合物 苯佐卡因+咖啡因 制成前体药物 氨苄西林与酮反应生成缩酮氨苄西林,64,2.改进药物剂型或生产工艺,（1）制成固体剂型 供口服：片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射：注射用无菌粉末。 （2）采用粉末直接压片或包衣工艺 对湿热不稳定药物：直接压片或干法制粒 对光、热、水很敏感药物：如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片。 （3）制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。,65,防止药物水

18、解的方法 防止药物氧化的方法,调节pH 改变溶剂 控制水分和湿度 控制温度,调节pH 除氧，加抗氧剂 鳌合剂 避光 控制温度,66,维生素C注射液( 2ml : 0.1g),处方 维生素C 50g 结晶碳酸钠43g 焦亚硫酸钠2g 依地酸二钠0.02g 注射用水加至1000 m1,容器内加80注射用水，通CO2饱和，加VC溶解， 分次加结晶碳酸钠，直到CO2气停止发生，搅拌， 加EDTA溶液和焦亚硫酸钠溶液，搅均， 调节pH至5.8-6.2，加CO2饱和的注射用水至足量。 通CO2，过滤至澄明，在CO2或N2气流下灌封。 灭菌，100 15分钟。,67,一、药物的物理稳定性 药物的无定形 晶型

19、转变 蒸发,第三节 药物与制剂的物理稳定性,68,二、药物制剂的物理稳定性,溶液剂和糖浆剂 混悬剂 乳剂 片剂 栓剂 其他剂型,69,稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验建立药品有效期 。,第四节 原料药物与制剂 稳定性试验方法,70,在新药研发中，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下： 原料药的稳定性试验； 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验； 包装材料的稳定性与选择； 药物制剂的加速试验与长期试验； 药物制剂产品上市后的稳定性考察； 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改

20、变后的稳定性研究。,新药的稳定性试验要求,71,中国药典2015年版 “原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则” 试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。,72,二、稳定性研究的试验方法,高温试验 高湿度试验 强光照射试验,优点：周期短，省时，利于处方筛选 缺点：结果与实际有偏差,73,（一）影响因素试验,又称强化试验（stress testing），比加速试验更激烈的条件下进行。 原料药与制剂，考察制剂处方的合理性与生存工艺及包装条件 供试品可以用一批原料药，开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层。,74,1. 高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第

21、五、十天取样 若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。 若60C无明显变化，不再进行40C试验。,75,2. 高湿试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置10d，于第五、十天取样。 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下同法试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此试验。 液体制剂不进行此项试验 恒湿条件：密闭容器下部放置饱和盐溶液,76,3. 强光照射试验,供试品开口放置，照度为4500500Lx，放置十天（总照度量120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 特别要注意供试品的外观变化。 有条件还应采用紫外光照射（200whr/m2）,77,（二）加速试验（Accelerated testing）,超常条件，原料药与制剂 供试品三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置6个月。考查时间：1、2、3、6个月。 不合格者：改为302，相对湿度655%的条件下进行； 还不合格者：另改为252，相对湿度605%的条件下进行。,预测常温,预测阴冷贮藏,预测冷藏,78,（三）长期试验,试验样品