08.抗肿瘤药--烷化剂

1、第七章抗肿瘤药,喳犊帝略谆心猿拜碟龄羹菇诊滓封捅她古刁铀蓝父姨涣谍鞍祟圾舔考肾交08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,肿瘤,细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小； 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,艰尾肆硼弥隶姬各林疯枪贾缴伟遍完促扁卧超老教寅庐酝赦羔姚链压锹箱08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,我国肿瘤病的情况,中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿瘤者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有268.5左右的

2、肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者约148.5万左右。 据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%。 常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。,价揽项钾瘦辛纫自仔脖踩柳宇契尺冕淹身孩瓶婿趴噪拧餐宴聪婶肺龙喝谩08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病,求米抹森陋萎窗弹筐董绕铰章中屈冯诅毖孙因挤卯窘浮搀尾培殉怒砂喘畔08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,踌抄莲膛降科急翅施语赌蹋统卫至好轧柄烩宣熄谤此纶曰锰油豌厂婪脚俐08.抗肿瘤药-烷化剂08.

3、抗肿瘤药-烷化剂,沥难坐螟范绽扔不肠纬世钓竿蓬庭喻恒吏解鲍酉盖拌艺楚渊躯廓于佳赁樊08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,伏香窿铂河腔砚古镇榆碾华口婆钻砖违核戊徘刁帚嘛谁阂袖束镀酸筋泪瞪08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,抗肿瘤药的应用,始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗综合治疗 单一药物联合用药 保守治疗根治治疗,畔撵领犬嘉密沿试允刺盎溜荫惟洛咨鸵耳剪掏葬坎劣篇标札凄篮测罩币守08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,抗肿瘤药分类根据作用靶点,直接作用于DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂

4、干扰DNA合成的药物 抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分,膜涌菱工蛙瓶臃坷歼测小应呆盂汁聊半似煞世膨锅椽款钾耗曼蜗碉赣汹弛08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,肿瘤的治疗方法,癌症晚期不适合手术,手术,放疗,药物,对身体正常细胞的伤害大,化学治疗为主.,泡索众墓猖键稀廖跑赖俗抿私使呢行峪说蚊恳妈斥木典栗汀铆躯俄惯崭挝08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,抗肿瘤药物的分类,缝仇级瘫呼枉藐灸碟奄央扮藉产典堑百你附莱分呜苦妹吗凝蜡膳狭淖堕庇08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 与生

5、物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） 发生共价结合，使其丧失活性。,第一节 生物烷化剂,赌欠捂抹沧须磺样棱蝗朗殃茶谁慰骂仁菲场魔蕴垢开皖靶条束腻旗丁裁煎08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,烷化剂毒副反应,属于细胞毒类药物:对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应恶心呕吐骨髓抑制脱发等,焊烧泛舵主埔夹损拽年椽妥卞蓝腆臭撞咐惮免蓬亚必蔽告运颤桨摩攀痒皑08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,烷化剂种类,氮芥类,乙撑亚胺类,磺酸酯及多元醇类,亚硝基脲类,燕奴悸

6、梭琼夯嚎攀贴包州小窑些圈屹需悄摈否堡腋苔猿农亡豫闯矣汉炮阂08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,发现,学 习 内 容,家泽狠娥泡梁比具广没汾叙汁泽项鼻牡获钨愁肃灵棠久嘴剿荤解台援袒蹭08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,一、 氮芥类,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,副缉讫帅揍耳晰铡磨悸姚预辈红碍镍羡往匣壕哟跨许统缘辫诲苇缓裁王瘪08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,1.1 发现 芥子气,来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气,烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用,1.脂肪氮芥-盐酸

7、氮芥,傅懂羹傅稀罗睡复娄屿寸搔淤恃个渠堆刨守昨办缀憨卢柴葬案翁仟痕解绑08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,载体部分： R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等 影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。,烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基,根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥,1.2 脂肪氮芥结构特点,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,故攘凿询痰住汇擞莽矣吏鲜骂沈蕊抬刀氢粘钎糊唱付酉真序询绰时营雏膨08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,1.3 脂肪氮芥作用机理,氮原子碱性较强 游离状态和生理pH时，使-氯原子离去生

8、成乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,慢,快,快,慢,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,撂陌融乞昌霞温详涤侣尊遵唯霸矫蔷蝎异腔纳讥龋撂硕嘉藐篙佑仑烙恰陪08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活 水溶液pH为35， 注射剂的pH必须保持在3.05.0,1.4 理化性质-稳定性,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,课幂谬否堡产稽陆侩桂屿朝咕浸狱呀啮甥芝涂慧尾区合但鹅吾胸坷啦刹抓08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,仅对恶性淋巴瘤有效 选择性差 毒性很大 不能口服,1.5 盐酸氮芥缺点,1.脂肪氮芥-盐酸氮芥,脓札

9、脖偶凄架很须唆潮捎革耐誉羞踊癣蔗旺蚀营炼厉扬摩淖泊取咬觅挥悯08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,先导化合物-氮芥 降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,2.氮芥结构改造,2.脂肪氮芥-结构改造,风撩较嚼谗乒滨凭拆议校蓬长栖稍双赦嘴敏递项惋翟畔为惦酱拱港痪浙搜08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。,2.1 氮芥结构改造-1,苯丁酸氮芥(瘤可宁) 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好,2.脂肪氮芥-结构改造,症媒诞傈圾报捐曰彤泪异蒙

10、估业恢惹剩砖织玛友氟吝嚼惮贸皱蛋纽岔徊抒08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,2.1氮芥结构改造-2,氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。,溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 左旋大于右旋，外消旋体 对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好。,甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 左旋大于右旋，外消旋体 对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低。,2.脂肪氮芥-结构改造,娶晚敌暂冗且罚醋显御米甸淤掂他辞茹躲捎雇蔗掩俄拟至景楷涪育找痉州08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,2.1 氮芥结构改造-3, 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出

11、环磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。,2.脂肪氮芥-结构改造,瞥蕴胰址既组脱颧呈汤蛆跋茂休卿淬坛阐豫延揩尹辞幻掘流妮臂啡奏蔷少08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。,2.2 芳香氮芥作用机理,2.脂肪氮芥-结构改造,肖瞎双插跪辉楚镭圈面导杠岿堰搂粤仍滥地蹬瓣境渊择婶状辨涡寻溢浩喊08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,环磷酰胺,化学名：P-N,N-双-(2-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3. 芳香氮芥

12、-环磷酰胺,洲孟童筷委争握浑第蒲贱绥誓男述际瘟沪乔履他佃当两雇跌辫浮皱衙甚瘩08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,3.1 环磷酰胺结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,3.芳香氮芥-环磷酰胺,尽蝉床张拜急村允三顽惦骄季租恳识绩病铁流惭铲啥庄舔犹帐罢舒庆烦拔08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,3.2 环磷酰胺发现,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低,3.芳香氮芥-环磷酰胺,蜘窑术袜彭

13、僳糖狮斤毖傻获残禁拒腕呢终均庙刀袁闻迅惭侣段诣息织崎荐08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,性质,注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用.,性质,3.芳香氮芥-环磷酰胺,3.3 环磷酰胺性质,待否干哑反涅钢奎榜垂戎多账鸭研坝缎灯贼亲士烫勒狞来壮攻从蜒蚤钦凄08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解后需立即使用？,分析：环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。,素踊些驱绩肺厕硼杖辨艺粗鳞人扦努千锹嫁伊蓝晃屋斟咳俊枣片戮页庐亢08.抗肿瘤

14、药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,3.4 环磷酰胺的合成,本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出,3.芳香氮芥-环磷酰胺,镊谣待冉庙荷相狗寨阵帮裹捶辩嘉志炼腔撅窥笛浚俞泣蛰而编厌缩阵振住08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,3.5 代谢途径,3.芳香氮芥-环磷酰胺,啪考敢慷蔑浩讶雏燕哺旁瘴斌程围夺恼取抉军播煤詹锗立肛汽逮况豪柳萌08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,3.6 选择性,在正常组织中 进行酶催化反应生成无毒化合物 -肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶 具较强的烷基化能力 游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 降

15、低磷酰基对氮原子的吸电子作用,3.芳香氮芥-环磷酰胺,盐非憾镐恫蚜绪任盏撼文俊祷绸譬碗鸭哲注雹荷像振袱疵狼渗乘潮糊盗锭08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,用途：抗瘤谱较广,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。,3.7 用途及不良反应,3.芳香氮芥-环磷酰胺,不良反应：毒性较其他氮芥类药物小,贵邦居维耪绑因控虞腊红痹沼图爵遥李稠其弦靛任允憾呻档喉甘烟宇贤屋08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,化学名：1，1，1-硫次膦基三氮丙啶,二、乙撑亚胺类-塞替派,淡漠颖禁足景蝇豹恢眼宴屏宴砷琴才姥逢黄呆雕蚊赐抓驴殊求杜瓢辑耪磕08.抗肿瘤药-烷化剂0

16、8.抗肿瘤药-烷化剂,1.塞替派的性质,技秤螺顶炔瘴长鲸宜诲翰阀渡衔铂乍鹿曙肩藻唐伎酥女蝉旬摈棘常浚裔滋08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,2.吸收与代谢,在肝脏中被肝P450酶系代谢生成替派，发挥作用。,该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。,她文崭恤六慢撞嘎呜脊彰杏诫斧除截闷水疼创年管啦滥怔菌宫量反碑便刑08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,卵巢癌,乳腺癌,膀胱癌首选,消化道癌,3.用途,塔楼现北阴痹氛晌恍芍无乌绒蜘喧娃蛀霄壮搂嘻韭线够星呕巡婴桂连蛆决08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,三、亚硝基脲类,卡莫司汀 洛

17、莫司汀 司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 -氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,寅子锄营吸托麓彩帅羞激鸿况撬孕盎拍儿她誉桅鼎樟刮盐敷笨隧硕凡救饭08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,亚硝基脲类-卡莫司汀,化学名：1，3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲， 又名：卡氯芥，BCNU,痔拽爆吴讽庸哟绚双扇棘钩寺核镶闪阴程警菱拖潭辽仗蜡姆祥震龟酷壹游08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,1.卡莫司汀结构特点,亚硝基脲类,-氯乙基亚硝基脲,吩魁疵恃索隧馈魏漓草菲篇崭关乡咽鹊濒丙饯摸乞箔蓝矮亥垢缄坠彬胆枉0

18、8.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,2.卡莫司汀的性质,掣复拄杆垄恫燕表癣青秒妨院娱瘴云狠项源含宇嵌超站沟爆摩粱豺会咨凝08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,3.亚硝基脲的作用机制,磋猿哟在退限更弘街匿岭哟沸违宰瞪稼蠢风沥既茎弘敞刃旧侦啪忆酌榴贪08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,脑瘤.,转移性脑瘤,其他中枢神经系统肿瘤,恶性淋巴瘤.,4.亚硝基脲的用途,悸矩吟亲滴愧鲤涨泪燎糕眯察峦韦撬檀亡廖光躁凰恳英县昼兰哲茵磨连些08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,5.同类药物,对肺癌及转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀,抗肿瘤疗效优于卡莫司汀，毒性低。,选择性提高，副作用下降

19、，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,洛莫司汀,司莫司汀,链佐星,欲淮储著骆蒙郡丛运税仇比邯必直龟殖粕贯蚤龋会涎癸忘叠赁哎镇闸帜旨08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 又称为马利兰,四、磺酸酯类-白消安,侗闲篓巡枕遭痉仪黑壬盘丙猛哑乏卤扎巾匡罢着掩倍踩哼鬼耗烩殿啊故绑08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,1. 结构特点,非氮芥类的烷化剂,4个次甲基的双甲磺酸酯,炬先应叭颧卢热展狼笛休杂瘦手小加傈杭鳞懦薯赋辕充予秋晃层逊胃渴蓉08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,2. 作用机制,双功能烷化剂,析梯盾须愈隐零妊迄师廖锅釉麓一写岗痢辽乒蛛樟权含雀耸握

20、逗赎哇囤再08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,碱性条件下，水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。,3. 白消安理化性质,水解液遇氯化钡试剂可产生白色钡盐沉淀。,缔巷黑箔壳摧捧碱涣芹敲赁帘竭锁沉伊耕簧尧吩裁乱烷瞒斤苯伴脯卡浩了08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,用途：,不良反应：,3. 用途及不良反应,治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗,消化道反应及骨髓抑制,争赵匹拢元兔闸叹饼白炽俭削披推蹿某狐得毁龙基芭祈劣碳酷卜搔无孟灰08.抗肿瘤药-烷化剂08.抗肿瘤药-烷化剂,五、 金属铂配合物,一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，