霍奇金淋巴瘤诊治进展.ppt

1、霍奇金淋巴瘤诊治进展,内容,一、霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 四、诊断治疗中常忽略的问题 五、2009版HL-NCCN指南 六、2009年ASCO报道,1966年，Rye分类 淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 1994年REAL分类 淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance ） 经典型：富于淋巴细胞的经典型HD、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 1997年和2000年的WHO分类 将HD正式改称为霍奇金淋巴瘤（HL） 基本沿用了REAL分类,一. 霍奇金淋巴瘤病理分型,从霍奇金氏病（HD）到霍奇金淋巴瘤（

2、HL）,长期以来对里-斯细胞（RS cell）的性质和起源存在争论，故一直沿用”霍奇金氏病”的名称 1994年Martin-Leo Hansmann，1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者肿瘤组织分离的RS细胞中检测到：免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区（IgV）的高度突变 证实了霍奇金氏病RS细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。,霍奇金淋巴瘤：WHO 2000年分类,结节性淋巴细胞为主型 5% （lymphocyte predominance, nodular ） 经典型（classical Hodgkins lymphoma） 富淋巴细胞的经典型HD 5% 结节

3、硬化型 55% 混合细胞型 25% 淋巴细胞消减型 2% 未定型 5%,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,结节性淋巴细胞为主型瘤细胞的特征 来源于生发中心的B淋巴细胞 淋巴结中呈结节或结节弥漫性浸润 瘤细胞“L&H Cell”核大、折叠、分叶（爆米花样） 核仁不清楚 CD20+，CD30，CD15 经典型霍奇金淋巴瘤CD30+ ，CD15+,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,CD20+，CD30，CD15,经典型霍奇金淋巴瘤,Nodular sclerosing HL,Mixed cellularity HL,R-S cells CD15+,R-S cells CD30+,二、临床分期与危

4、险因子,早期:I-A不伴RF （低危组） 中期:I-IIA伴RF无X （高危组) 进展期(晚期):-B-X；III-,Risk factors （RF） 大病灶X (7.5-10cm；1/3最大胸腔截面) 50岁 结外病变（脾累及，IV期） B症状 ESR 50mm/h或 30mm/h伴B症状 3病变部位,HL国际预后危险因素评分（IPS）,预后好：积分0-3；预后差：积分4,如何评估HL预后因素,常规临床预后参数 早期HL预后分组多按照EORTC的定义 晚期HL的国际预后指数（international Prognostic Score，IPS） 新的预后指标 CD15,CD20,BCL2,

5、B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV 表达等；尚不成熟 化疗完成后或化疗2周期（PET-2）的PET 检查对晚期HL患者的预后有意义。,HL国际预后危险因素与疗效,三、霍奇金淋巴瘤的治疗,HL治疗学上的发展可分为三个阶段 1960年1985年 主要研究目标是提高总体生存率 1985年1995年 以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容 1995年至今 以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容,霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见但治愈率较高的恶性肿瘤。2008年，美国新确诊HL约8220例，死亡1350例。40年来，尚没有任何一种肿瘤的5年生存率能够超过HL，80%的HL患者

6、可获得治愈。,（一） 疗效取决于病理类型和疾病分期,结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)是一种发展很慢的惰性疾病 经典型中： 富淋巴细胞型预后最佳 结节硬化型大多良好 混合细胞型次之 淋巴细胞减少型预后最差 临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法 III期 早期霍奇金淋巴瘤 IIIIV期 进展期霍奇金淋巴瘤,多在A期 多侵及外周淋巴结 预后多良好 A期无RF可单纯淋巴结切除 等待观察 或IFRT 20-30Gy 期以上同早期霍奇金淋巴瘤(CHL)治疗 复发也可暂避免强烈治疗 可选用美罗华,（二）结节性淋巴细胞为主型 (NLPHD)临床特点及治疗原则,（三）早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治疗,

7、治疗趋势 注意在早期HL给以适量全身化疗的重要性，过去的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗 放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的总剂量，缩小照射野的范围 化疗从标准的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案,早期霍奇金淋巴瘤的治疗,预后好因素组 4 ABVD + 受累野放疗 30-40Gy 预后差因素组 6 ABVD + 受累野放疗 30-40Gy ABVD方案 A：阿霉素 25mg/m2/日， D1、D15 B：博莱霉素 10 U/m2/日， D1、D15 V：长春花碱 6mg/m2/日， D1、D15 D：氮烯咪胺(达卡巴嗪） 375mg/m2/日，D1、D15,

8、（四）进展期霍奇金淋巴瘤的治疗,MOPP（1960s） 5年 OS 66% ABVD（1970s） 5年 OS 73% 是目前进展期HL的标准治疗方案 MOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同 BEACOPP（1990s），3年 OS 91%，强化组 92% Stanford V（1990s）6年 EFS 89%，OS 96% 中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固,HD的标准治疗原则,分组 分期 治疗建议,预后极好早期HD 结节性淋巴细胞为主型HD，单纯放疗 IA期，无预后不良因素 预后好早期HD 临床I-II期， 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-36 Gy) 无预后不良因

9、素 或放疗(化疗不能耐受时),预后不良早期HD 临床I-II期， 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 Gy) 有预后不良因素,晚期HD 临床III-IV期 6-8周期化疗c 放疗 (大肿块或残存肿瘤时做放疗),ABVD是临床各期HD的标准化疗方案，不同治疗分组的化疗方案可选择如下： a ABVD, EBVP或VBM；b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV； c ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA或BEACOPP加强方案。,（五）复发的霍奇金淋巴瘤的治疗,挽救治疗,自体造血干细胞移植,霍奇金淋巴瘤新治疗方法,单抗： 抗CD20单抗：结节性淋巴细胞为主型

10、(NLPHL) 抗CD30单抗: SGN-35 疫苗 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL 细胞治疗 - EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL） 异基因细胞输注,新药SGN-35单周方案可行,SGN-35是一种新型以CD30为靶点，引起细胞周期停滞和凋亡的抗体-药物共轨连接剂（ADC），可选择性诱导HL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞的凋亡。,SGN-35 I期临床试验,SGN-35 每三周一次给药 最大耐受剂量（MTD）：1.8mg/kg 多中心研究：纳入34例复发或难治性HL。设置6个剂量组（0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mg/kg），第1、8、15天给药，

11、治疗周期为28天，共2个周期。,结果,1、患者对于SGN-35 每周给药方案总体耐受； 2、最大耐受剂量（MTD）可达1.4mg/kg； 3、剂量限制性毒性（DLT）为高血糖和腹泻； 4、SGN-35的缓解率为48%，81%的患者肿瘤缩小。,四、诊断治疗中常忽略的问题,组织取材不当(细针穿刺不可取) 免疫标记不全 临床分期不准 预后因素既危险因子不分析 治疗手段不规范 对心理，发育，生育和内分泌等关注不够 治疗费用过高 对生活质量不重视,PET-2疗效预测价值,Gallamini报道一组丹麦和意大利的前瞻性研究 260例a期伴危险因素和b期无年龄限制的（IV 期仅占17）HL 患者入组 PET

12、-2阳性 50例 19 IPS 02 分组 13% IPS 3-7 分组 38 预期2年FFS PET-2阴性组95%；阳性组28 P 0.01 多因素分析显示PET-2、IV期、45岁具有预测作用,目前PET/CT存在的问题,准确性即可重复性问题？ 关于最小残余摄取的概念尚未得到共识 最小残余摄取值即等于或略高于纵隔血池 或SUV 2.02.5 判断为阴性 价格昂贵,难于普及,如何提高HL的疗效,依靠病理进步 细化IPI,分子预后,PET2等新指标,量化风险指标 依据风险评估调整治疗,探索分层治疗模式 遵循规范化个体化治疗原则,-David Sackett 2000,五、2009版HL-NC

13、CN指南修改,目前对于HL的临床治疗： 一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率； 另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生，尤其对早中期患者。 最新版HL-NCCN指南主要在PET-CT应用、临床分期、预后因素、治疗后的远期毒副作用以及复发患者诊疗选择四个方面进行了修订。,PET-CT应用,指南认为PET-CT对HL的分期更精确；若与临床 实际不符，应重视对临床和病理的评价。 Hutchings等报道，PET和PET-CT扫描分别提高 了19%和17%HL患者的分期，但也有5%患者的分期因 此而降低，最终约9%和7%的患者因疾病分期受到影 响而改变了治疗方案。 对于淋巴结病灶，P

14、ET和PET-CT的敏感性为92%， 而CT为83%；对于结外病灶，PET和PET-CT的敏感性 分别为86%和73%，而CT为37%。,PET-CT应用,近期回顾性研究发现，晚期和结外HL患者经24周期标准剂量的ABVD 方案化疗后再行PET-CT扫描，对于决定下一步治疗及判断预后越来越显示 出一定价值； 标危和高危HL患者经2周期BEACOPP方案化疗后行PET-CT扫描，阳性 患者的进展复发率为27%，而阴性患者仅为2.3%。 因此，新指南推荐，在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗的中期进行PET- CT检查，有助于判断下一步治疗，包括局部放疗等。鉴于大多数结节性淋 巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

15、（LPHL）都可能因PET阳性而分期过度，指南 不推荐PET-CT用于LPHL的再分期检查。,PET-CT应用,新指南推荐HL患者在全部治疗结束后进行PET-CT扫描，以评价有无残留病灶，对阳性病灶可再取活检。但不推荐PET-CT用作HL的随访检查手段。,临床分期及预后因素,临床分期推荐：HL分为早期预后良好、早期预后不良及晚期三组。HL仍然采用Ann Arbor分期，但是新指南推荐应进一步分为： （1）早期预后良好组：即-期，无B症状或纵隔大肿块； （2）早期预后不良组：即-期伴纵隔大肿块，或伴B症 状，或有多个病灶，或血沉显著升高； （3）晚期：即-期。,预后因素推荐1,早期预后良好患者应

16、用ABVD方案作为标准化疗方案。 HL的不良预后因素不断被修订，除了纵隔大肿块、B症状，大多数临床试验所定义的-期HL的不良预后因素主要有： ESR50； 3个病灶； 2个结外病灶； 混合细胞型或淋巴细胞消减型； 年龄40或50岁等。 推荐ABVD方案作为早期预后良好患者的标准化疗方案 Stanford V方案用于伴纵隔大肿块或B症状的患者。伴有 纵隔大肿块的患者，其局部复发率高达40%-50%，因此建议此 类患者在获得完全缓解后行局部放疗。,预后因素推荐2,IPS4分或晚期病例采用剂量增强的BEACOPP方案 -期HL的不良预后因素包括： 年龄45岁 男性 期 白蛋白40g/L 血红蛋白10

17、5g/L 白细胞计数增高（15.0109/L） 淋巴细胞计数减少（绝对值0.6109/L或者比值白细胞总数的8%）。 每符合一项增加1分（国际预后评分，IPS），对于IPS4分或者晚期病例推荐采用剂量增强的BEACOPP方案。,关注抗肿瘤治疗后的远期毒副作用,随着HL治愈率的进一步提高，抗肿瘤治疗后的远期毒副作用在长期生存的HL患者中愈发凸显，因此新指南建议患者到肿瘤专科医院进行随访。,指南建议1,HL患者在治疗结束10年后，继发第二肿瘤的发病率明显高 于普通人群，其中肺癌和乳腺癌是最常见的继发肿瘤，因此建 议患者每年应进行胸片或CT筛检。 接受非烷化剂化疗、未行放疗、无其他高危因素的患者，在

18、 治疗结束5年后是否还需每年进行胸部影像学检查可据具体情况 而定。 女性患者应每月自检乳腺，每年进行乳腺健康查体。接受胸 部或腋窝放疗的患者，在治疗结束后8-10年或40岁后应每年进 行乳腺核磁共振成像（MRI）筛检。,指南建议2,纵隔放疗和蒽环类药物化疗是诱发HL患者心 血管疾病的高危因素，放疗导致的心脏毒性常 在治疗结束后5-10年显现。然而，该患者群 出现心血管症状的年龄明显提前 因此在每年体检中应提高其对心血管并发 症的警惕意识，注意监测血压、心脏B超、心 电图。,指南建议3,据报道，约50%长期生存的HL患者可合并 甲状腺功能减低，曾接受颈部和上纵隔放疗的 患者，其发生率更高，因此建

19、议HL患者每年体 检时增加对甲状腺功能的检测。,指南建议4,持续骨髓抑制、免疫功能低下、生殖问 题、心理疾病等也是常见的肿瘤治疗后远 期并发症，对这些患者的随访和筛检措施 目前尚未获得共识，各医学机构可根据实 际情况而定。,复发患者建议重取病理活检,新指南还特别强调，由于HL存在病理学转 化的可能，因此，对于HL复发患者，建议重新 取病理活检，并在其二线治疗方案中增加C- MOPP环磷酰胺（CTX）、氮芥、长春新碱 （VCR）、甲基苄肼（PCB）、泼尼松 （PDN）和ChIVPP（苯丁酸氮芥、长春碱、 甲基苄肼、泼尼松）方案。,六、2009年ASCO报道,（一）、针对早期预后不良的霍奇金淋巴瘤，GHSG HD14临床试验比较： 4个周期ABVD方案 2个周期BEACOPP强化方案（BE）序贯2个周期ABVD方案 结果：中期分析疗效 1、强化方案似乎可以带来更多的获益； 2、2BE+2ABVD的无进展生存（PFS）优于4ABVD； 3、选择化