2019肺癌重要领域研究进展.ppt

1、盘点2019 肺癌领域研究进展,晚期NSCLC的治疗：我们走过的路,2019亮点,肺癌治疗领域,早期诊断：一项系统性回顾肺癌低剂量CT筛查的利与弊,期望回答的四个问题 LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的潜在利益是什么？ LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的可能危害是什么？ 哪组患者最可能获益于筛查或最不可能获益于筛查？ 在什么情况下，筛查可能是有效的？,Bach PB, et al. JAMA 2019; 307(22):2418-2429.,LDCT=低剂量CT,早期诊断,主要入组条件,任何一项使用LDCT作为干预组筛查肺癌的RCT或LDCT的非对照队列研究，报告了至少1项以下的结果

2、肺癌特异性死亡或全因死亡* 淋巴结检测率* 额外影像学检查的发生率，侵袭性诊断方法* 疑似肺癌评估的并发症* 戒烟或复吸的发生率*,Bach PB, et al. JAMA 2019; 307(22):2418-2429.,*仅RCT数据 * 来自RCT和队列研究的数据,LDCT=低剂量CT,结果：LDCT筛查的潜在获益,Bach PB, et al. JAMA 2019; 307(22):2418-2429.,结果：LDCT筛查的潜在获益,Bach PB, et al. JAMA 2019; 307(22):2418-2429.,ARR=绝对风险降低,NLST研究结果：低剂量CT提高阳性筛查

3、率,NLST. N Engl J Med 2019; 365:395-409.,全美33个中心、53454例高危人群,患者 (%),NLST研究结果：低剂量CT组肺癌发生率显著高于常规影像学组,全美33个中心、53454例高危人群,低剂量CT组肺癌发病率高于常规影像组 发病率：645 vs. 572 (每10万患者年)；发病数：1060例 vs. 941例,NLST. N Engl J Med 2019; 365:395-409.,NLST研究结果：低剂量CT组较常规影像组显著降低肺癌相关死亡风险,全美33个中心、53454例高危人群,低剂量CT组肺癌相关死亡风险较常规影像组显著降低20% (

4、P=0.004) 死亡率：247 vs. 309 (每10万患者)；死亡数：356 vs. 443,NLST. N Engl J Med 2019; 365:395-409.,NLST研究结果：低剂量CT组较常规影像组显著降低全因*死亡风险,全美33个中心、53454例高危人群,NLST. N Engl J Med 2019; 365:395-409.,*全因：任何原因引起的死亡,结论：可能获益的患者,肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度，而非竞争性死因 10年内发生肺癌的平均危险度为10% 估计中位年龄62岁，吸烟50包年 没有证据基础支持提炼筛查的选择标准 尚未研究LDCT结合其他已知危险因

5、素的作用,Bach PB, et al. JAMA 2019; 307(22):2418-2429.,肺癌筛查：NCCN推荐,肺癌筛查：NCCN推荐,肺癌筛查：NCCN推荐,已切除淋巴结阴性NSCLC中检查的淋巴结数目对预后的影响,研究方法 2019-2019年SEER数据的回顾性分析，生存更新至2019年 初始原发pN0 NSCLC，接受1个淋巴结检查 假设：极少的淋巴结检查会遗漏淋巴结转移，增加淋巴结检查数能改善生存 研究结果 8137例患者满足入组标准并接受评估 中位检查6个淋巴结 接受全肺切除与肺叶切除患者所检查的淋巴结数多于亚肺叶切除患者 淋巴结检查数越多，OS与LCSS越长 获益峰

6、值出现在检查8个淋巴结时 纵隔淋巴结检查数也与OS和LCSS的延长显著相关 (P0.05),Ogbata OU, et al. 2019 ASCO Abstract 7025.,早期NSCLC 进展,辅助厄洛替尼治疗已切除的EGFR突变阳性NSCLC的多中心II期研究 (SELECT)：研究设计,Neal JW, et al. 2019 ASCO Abstract 7010.,患者特征,Joel W. Neal, et al. 2019 ASCO Abstract 7010.,突变比例,研究结果：DFS和OS,结论：厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者可行,Neal JW, et al

7、. 2019 ASCO Abstract 7010.,根据BRCA1 mRNA表达水平对已切除的II-IIIA期NSCLC西班牙患者进行个体化辅助化疗 (SCAT),Sanchez JM, et al. 2019 ASCO Abstract 7011.,结论：对于N1-N2患者，根据BRCA1表达水平选择 个体化辅助化疗是可行的，能延长复发和生存期,局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗能否带来获益？一项文献的汇总分析,Yamamoto S, et al. 2019 ASCO Abstract 7000.,结论：本汇总分析未能证明巩固化疗对局部晚期NSCLC的显著生存获益,局晚期进展,口服长春

8、瑞滨与顺铂联合同步放疗后口服长春瑞滨顺铂的III期研究 (GILT),Huber RM, et al. 2019 ASCO Abstract 7001.,结论：长春瑞滨联合顺铂巩固治疗在未经选择患者中，无显著生存获益,比较培美曲塞联合卡铂或顺铂同步放疗并以培美曲塞巩固治疗预后较好的不可切除IIIA/B期NSCLC,Choy H, et al. 2019 ASCO Abstract 7002.,*P=0.270; *P=0.057,结论：培美曲塞联合顺铂的OS与TTP有优势， 两种同步放化疗方案的耐受性都较好,2019 NCCN：联合放疗的化疗方案,与培美联合铂类类似的早期研究：SWOG 901

9、9,Albain KS, et al. J Clin Oncol 2019; 20:3454-3460.,培美曲塞+顺铂 27.0月 培美曲塞+卡铂 18.7月,比较标准胸部放疗每日低剂量卡铂治疗老年局部晚期NSCLC的III期研究 (JCOG0301),Okamoto H, et al. 2019 ASCO Abstract 7017.,结论：使用卡铂的同步放化疗是老年局部晚期NSCLC的标准治疗,MAGE-A3癌症免疫治疗联合或不联合序贯或同步化疗治疗已切除的IB-III期NSCLC患者,结论：本项I/II期研究提示MAGE-A3 CI耐受性良好，无论是否联合 化疗，或联合化疗的方式如何，

10、4次给药后所有患者都被诱导出 MAGE-A3特异性抗体，无论是否联合化疗，或联合化疗的方式如何， 约25%的患者出现了CD4反应,Pujol JL, et al. 2019 ASCO Abstract 7013.,一项顺铂/依托泊苷/放疗后巩固多西他赛联合贝伐珠单抗治疗不可手术III期NSCLC (S0533),结论：贝伐珠单抗无法与III期放化疗成功结合，尤其对于高危患者,Wozniak AJ, et al. 2019 ASCO Abstract 7018.,主要终点指标： PFS 次要终点指标 ORR、DCR 缓解持续时间 肿瘤缩小 OS 安全性等,阿法替尼 vs. 培美曲塞联合顺铂一线治

11、疗EGFR突变的晚期腺癌LUX-Lung 3 : 研究设计,James Chih-Hsin Yang, et al. ASCO 2019，LBA7500,晚期进展,一线研究,主要终点指标PFS,Yang JC, et al. ASCO 2019 Abstract LBA7500.,结论：一线阿法替尼治疗较化疗显著延长中位PFS与12个月时的PFS率,LUX-Lung 3：肿瘤缓解情况,中位缓解持续时间：11.1 vs. 5.5个月 (所有患者；独立评估),Yang CH, et al. 2019 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-Lung 3：生活质量 (EROTC QLQ

12、 C-30),Yang CH, et al. 2019 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-Lung 3：常见不良事件发生率,Yang CH, et al. 2019 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-Lung 3：结论,LUX-Lung 3是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究 LUX-Lung 3达到主要终点PFS(独立评估) 总体研究人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低42%的进展风险 常见突变患者人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低53%的进展风险 相关亚组中都观察到一致的疗效 阿法替尼较化疗提高

13、缓解率与疾病控制率 安全性资料与既往阿法替尼研究一致 最常见不良事件为腹泻与皮疹，容易管理，并且中断率较低 阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者显著延长PFS，延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量,Yang CH, et al. 2019 ASCO Abstract LBA7500.,总生存（OS）结果还有待进一步观察,Dacomitinib*治疗EGFR突变肺癌,Kris MG, et al. 2019 ASCO Abstract 7530.,结论：Dacomitinib一线治疗EGFR19或21外显子突变的肺癌患者 部分缓解率达74%，初步的1年PFS率达77%，值得进一步研究,*PF-

14、00299804，不可逆的EGFR/HER2/HER4抑制剂,一线研究,吉西他滨/铂类一线治疗期间联合厄洛替尼对照安慰剂治疗晚期NSCLC的III期研究FASTACT II:研究设计,Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1,8); cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC (d1) erlotinib 150mg/day (d1528),安慰剂,厄洛替尼150mg/day,既往未经治疗 的IIIB/IV期 NSCLC (n=451),R,1,1,PD,吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+安慰剂,吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+厄洛替尼,PD,分层因素

15、：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案,治疗,治疗后,筛查,研究后,主要终点：PFS(独立审查委员会评估) 次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性 、生物标记物分析,Tony Mok, et al. ASCO 2019， Abstract 7519.,一线研究,主要终点PFS(2019ASCO),结论：FASTACT-2研究证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS,Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,研究者评估,独立评审评估,FASTACT-II：主要终点 PFS (2019/6/22更新),Mok T, e

16、t al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：OS (2019/6/22更新),Mok T, et al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR突变状态,Mok T, et al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,厄洛替尼 (n=49),安慰剂 (n=48),厄洛替尼 (n=69),安慰剂 (n=67),1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)； 6例外显子20突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),FASTACT-II：全组与EGFR突变亚组基线特征,Mok T, e

17、t al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS,Mok T, et al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：厄洛替尼作为后续治疗,Mok T, et al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,二线,二线,注：由于患者可免费 得到厄洛替尼，GC-P组 交叉入组率很高,FASTACT-II：结果汇总,Mok T, et al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：研究结论,正如预期，一线化疗与厄洛替尼交替治疗的PFS获益在EGFR突

18、变亚组中最为显著 ERCC1 IHC阳性亚组与EGFR野生型亚组中，一线化疗与厄洛替尼交替治疗也有PFS获益,Mok T, et al. 2019 ESMO Abstract 1226O.,培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞维持治疗的III期研究 (PARAMOUNT),Paz-Ares L, et al. 2019 ASCO Abstract LBA7507.,结论：最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存,维持研究,多西他赛或培美曲塞联合或不联合西妥昔单抗治疗含铂化疗后复发或进展NSCLC的III期研究（SELECT）：研究设计,多中心、随机、开放、III期研究 主要终点：PF

19、S (独立评审) 次要终点： OS、ORR、DCR、缓解持续时间、症状缓解率、至症状改善时间、安全性 分层因素： 中心、KPS (80-100 vs. 60-70)、末次铂类给药至进展/复发时间 (90 vs. 90天),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组 (n=333),化疗每周期3周方案，最多6个周期,二线研究,SELECT结果：研究者评估的PFS和OS (培美曲塞/多西他赛),OS,PFS,Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：PFS/OS与组织学类

20、型/EGFR亚组 (培美曲塞/多西他赛),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：PFS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：OS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：最佳肿瘤缓解情况 (独立评审评估),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：基线EGFR状态,* 无法得到或无法分析组织,Kim ES, et al. 2019 ASCO

21、Abstract 7502.,SELECT：EGFR阳性与PFS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：EGFR不可检测与PFS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：3/4/5级不良事件,Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,SELECT：研究结论,在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展NSCLC患者的PFS或OS 对组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥

22、昔单抗能提高疗效 西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件 计划开展H-评分分析,Kim ES, et al. 2019 ASCO Abstract 7502.,患者分层 未经化疗IIIB vs IV期 ECOG PS (0 or 1 vs 2) 不吸烟/曾吸烟/吸烟 地域,PD During Chemo (n=424),多西他赛或 培美曲塞(n=221),特罗凯(n=203) 150mg/day,首要终点 OS 次要终点 OS （EGFR IHC状态） PFS （所有患者和EGFR IHC状态） ORR, TTP, 安全性, PK/PD 分子学状态,

23、厄洛替尼二线与标准化疗对照的III期临床研究:TITAN,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准 含铂一线治疗 (n=2,590),1:1,开放,Lancet Oncol 2019;13:300-08,二线研究,TITAN研究:主要终点-OS,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,03691215182124273033363942454851,No at risk 特罗凯203120765238292218151088543320 化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96 (0.7

24、81.19) Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,Lancet Oncol 2019;13:300-08,Dacomitinib VS Erlotinib二、三线治疗晚期NSCLC的II期临床研究,主要终点：PFS,二、三线研究,J Clin Oncol. 2019 Sep 20;30(27):3337-44,研究结果,两组中相关AE引起的治疗终止很少见 常见不良反应为1-2级皮肤和胃肠反应，Dacomitinib组更多见,J Clin Oncol. 2019 Sep 20;30(27):3337-44,结论：Dacomitinib二、三线治疗较厄洛替尼显著延长患者的

25、PFS，尤其是KRAS野生型或KRAS/EGFR野生型和EGFR突变型患者,比较克唑替尼与化疗二、三线治疗ALK阳性晚期NSCLC (PROFILE 1007),结论：克唑替尼二、三线治疗较化疗显著延长ALK阳性患者的PFS,Shaw AT, et al. 2019 ESMO Abstact LBA1.,二、三线研究,首个治疗常见NSCLC亚型(KRAS突变型)的靶向药物被发现 (Selumetinib, SEL, AZD6244),Selumetinib (AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个

26、月无进展率、安全性与耐受性,Janne PA, et al. 2019 ASCO Abstract 7503.,排除症状性脑转移患者,多西他赛75mg/m2 q21d +SEL 75mg bid,多西他赛75mg/m2 q21d +安慰剂bid,IIIB/IV期NSCLC 确认为KRAS突变型 一线治疗失败 WHO PS 0-1 N=87,R,研究设计,二线研究,治疗情况,Janne PA, et al. 2019 ASCO Abstract 7503.,研究结果：OS,Janne PA, et al. 2019 ASCO Abstract 7503.,研究结果：PFS,Janne PA, et al. 2019 ASCO Abstract 7503.,研究结果：肿瘤缓解情况,12周时，Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为-26.0% (P=0.004),*11例确认 5例未确认；*1例患者为不可评估,P0.0001,Janne PA, et al. 2019 ASCO Abstract 7503.,研究结论,这是第一项在KRAS突变NSCLC患者中证明临床获益的研究 Selumetin