过敏性疾病治疗新认识

1、过敏性疾病治疗新认识,内容,IgE介导的变应性疾病的概况 变应性疾病发病中速发相.迟发相的处理 ARIA的观点 同一气道,同一疾病 新一代抗组胺药的特点和治疗方案中的地位 鼻吸入激素在鼻炎治疗中应用,IgE 介导的变态反应发病机制,IgE介导的变应性疾病全身性疾病,变态反应的速发相 1998:638,ARIA,Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma 一个气道 同一疾病的理论,“同一个气道，同一种疾病”的理论,重视变应性鼻炎与支气管哮喘之间的关系 把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起，提高了支气管哮喘的疗效,Pinto J, Assan

2、asen P, Baroody F, et al. Treatment of Nasal Inflammation Decreases the Ability of Subjects with Asthma to Condition Inspired Air. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2004, 170: 863869,ARIA简要,变应性鼻炎是一种重要的慢性呼吸道疾病 常伴有鼻窦炎 眼结膜炎 是哮喘的致病因素 与哮喘一样分级分程度阶梯治疗 对持续性变应性鼻炎患者应检查有无哮喘 对哮喘患者要评估有无鼻炎 上下气道一起治疗 AR治疗三方面：避免过敏源 药物治

3、疗 免疫疗法,轻度 间歇性 22.9,中-重度 间歇性 40.96%,轻度 持续性 5.35%,中-重度 持续性 30.79%,鼻内应用激素,鼻内色酮,口服、局部抗组胺药（新一代）,鼻内减充血制剂（10天）或口服减充血制剂,避免接触过敏原或刺激物,免疫治疗,WHOARIA推荐变应性鼻炎分级治疗,全球哮喘防治创议(GINA 2004年),速效吸入2受体激动剂 全身皮质激素 抗胆碱能药物 黄嘌呤 短效口服2受体激动剂,缓解症状药物,吸入糖皮质激素 全身皮质激素 长效吸入2激动剂 口服长效2激动剂 抗白三烯药物 黄嘌呤 色甘酸钠、尼多克罗米 第二代抗组胺药（H1拮抗剂） 变应原特异性免疫疗法,长期控

4、制药物,组胺H1受体拮抗剂的研发史,参考文献 1.Walsh GM, et al. Drug. 2001;61(2):207236 2.C De Vos. Clin Exp Allergy 1999,29(suppl 3):60-3,新型组胺H1受体拮抗剂,与传统H1受体拮抗剂相比，其优点：不易通过血脑屏障，中枢抑制作用显著受体选择性高，抗胆碱作用效能延长,新型组胺H1受体拮抗剂药代动力学基本特点,口服吸收迅速, 服后1 - 4 小时 达血浆峰值浓度1 血浆蛋白结合率: 一般均大于90% 3,参考文献 Walsh GM, et al. Drug. 2001;61(2):207236 Yap Y

5、G, et al. Clinical and Experimental Allergy,29(suppl 1):15-24 仙特明，开瑞坦，皿治林等药品说明书,分子理化特性决定新型组胺H1受体拮抗剂镇静作用明显降低,分子亲水性， 血浆蛋白结合率高 不易穿透血脑屏障。,Mattila MJ, et al . Eur J Clin Pharmacol 1999,55:85-93,抗组胺药物在变应疾病中的作用,症状 鼻痒 鼻涕 鼻塞 喷嚏 眼痒 支气管痉挛,释放介质 组胺 白三烯 细胞因子,活化的肥大细胞,速发相反应 (数分钟之内),迟发相反应 (2-8 小时), 炎性细胞浸润 炎性介质释放 (白介

6、素， ICAM-1, ECP ),开瑞坦,开瑞坦,阻断,减少,组胺,持续出现鼻部和气道症状,开瑞坦药效学,哮喘的-靶位治疗（targeted therapy）,从哮喘发病机制的不同环节进行阻断,哮喘病理生理学,支气管高反应性 平滑肌增生/ 体积增大 炎症介质释放增多,炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺） 基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,气道重塑,2-受体激动剂,激素,开瑞坦,白三烯受体 拮抗剂,稳定肥大细胞,抑制炎症介质释放,抑制迟发相炎症,抑制炎症细胞浸润,抑制粘附分子表达,开瑞坦 作 用 机

7、制,特异性拮抗外周H1受体1 稳定肥大细胞2 抑制嗜酸性粒细胞3 降低白三烯的产生4 抑制粘附分子表达5 降低IL-6，IL-8的产生6,抗组胺，抗过敏和抗炎,抗组胺药物对肥大细胞膜稳定作用,颗粒蛋白 过氧化物 白三烯,细胞因子 金属蛋白酶,慢性,重塑,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,上皮,循环,基质,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,粘附因子,开瑞坦,P Howarth, 1999,使用后,使用前,气道上皮细胞,Jeffery, Asthma and Rhinitis II, 2000,P Howarth, 1999,使用激素LABA开瑞坦治疗后上皮细胞的修复,开瑞坦,30 分钟起效迅速,Soto

8、 Romam，Bravo P. Onset of action of Loratadine in SAR. Internal report,SP,开瑞坦糖浆对哮喘的预防作用研究介绍 PREVENTIA TRIAL,参与研究者：首都医科大学儿科研究所 陈育智, 双盲、安慰剂对照、随机、多国多中心 （26个国家，40多个中心，包括中国首儿所） 入选12-30个月的患儿，过去一年中至少发作5次 上呼吸道感染（鼻炎、鼻咽炎、急性中耳炎、喉炎或 支气管炎），至少300例可评估的患者 开瑞坦糖浆组：5mg/5ml，每天一次 （2岁：2.5mg/2.5ml 每天一次）,研 究 流 程,300例合格病例,随机

9、,安慰剂组,开瑞坦 糖浆组,12个月,12个月,12个月,12个月,随访（无研究用药）,随访（无研究用药）,评价呼吸道病次数 和喘鸣发作次数,研 究 结 果,412例合格患儿入选，其中开瑞坦糖浆组204例，安慰剂组208例，两组平均年龄、性别、种族、既往一年的呼吸道疾病发生次数、有无过敏和被动吸烟等特征具有可比性； 完成治疗期的患者： 开瑞坦组164例、安慰剂组177例； 完成治疗和随访期的患者： 开瑞坦组147例、安慰剂组163例,试验开始阶段 每月发作次数平均为0.73次 用药6个月时降至0.47次 12个月时降至0.3次 初步结果证实开瑞坦长期使用，作为预防用药， 具有降低哮喘发生率的作

10、用,研究结果发作次数,研究结果喘鸣发作,治疗期（12月）开瑞坦组和安慰剂组的喘鸣发作次数分别为0.8次和1.2次(P=0.001) 治疗期（12月）发作喘鸣的患者在随访期 （12月）中，开瑞坦组和安慰剂组分别为3.7次和4.3次(P0.05),研究结果安全性,在治疗和随访期，两组的不良反应发生率相似，除了安慰剂组有一例患儿因严重不良事件退出 研究之外，所有的不良反应均为轻度 研究显示开瑞坦组对心血管无不良影响,开瑞坦对哮喘气道炎性作用,研究对象：哮喘患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例。健康体检者30例为空白对照组。 方法：治疗组服开瑞坦10mg/d； 对照组服酮替芬1mg/d； 疗程均

11、为4周。 治疗前后检测血清sICAM-1、ECP和肺功能。,上海医药2002年第23卷第3期,结果：各组间血清sICAM-1、ECP及FEV1%的变化,治疗过敏性鼻炎疗效优于特非那定,过敏性鼻炎症状的改善率,53%,42%,开瑞坦 10毫克 每天一次(n=73) 特非那定 60毫克 每天二次(n=68) 安慰剂 (n=74),鼻塞,33%,13%,35%,9%,55%,43%,19%,流鼻涕,鼻后引流,%,Banov et. al,过敏性鼻炎症状的改善率,33%,开瑞坦 10毫克 每天一次(n=99) 阿司咪唑 10毫克 每天一次(n=100) 安慰剂 (n=100),前4小时,13%,8%,

12、55%,35%,17%,24小时,%,治疗过敏性鼻炎疗效优于阿司咪唑,有效地防治过敏性支气管哮喘,100 80 60 40 20 0,100 80 60 40 20 0,氯雷他定组,安慰剂组,安慰剂组,氯雷他定组,第病 二人 次数 随 访,第病 五人 次数 随 访,1 表示无症状 2 表示轻微症状 3 表示中度症状 4 表示严重症状,1 2 3 4,1 2 3 4,1 2 3 4,1 2 3 4,JAMA,开瑞坦安全性的表现,无镇静作用 无心脏毒性作用 无抗胆碱作用 不会加强酒精和苯二氮卓药物的作用,9, 21位加Cl- 增加抗炎活性 16位加CH3- 降低盐代谢 17位加糠酸酯- 活力及穿透

13、力,内舒拿,糠酸莫米松非氟化强效糖皮质激素,内舒拿受体亲合力最高,所测化合物,相对亲合力,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,Smith CL, Kreutner W. Arzneimittelforschung/Drug Research. 1998;48:956,MF-糠酸莫米松 FP-丙酸氟替卡松 BUD-布地奈德 TAA-曲安缩松 DEX-地塞米松,Bickel CA, et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(suppl 1, pt 2):S401,糠酸莫米松 丙酸氟替卡松 布地奈德 二丙酸倍氯米松 曲安缩松 醋酸氢化

14、可的松,嗜碱细胞脱颗粒 (IC50),嗜酸性粒细胞存活 (50%max.减少),糖皮质激素,7 x 10-10 2.5 x 10-10 5.9 x 10-9 3.0 x 10-8 1.0 x 10-8 2.5 x 10-6,2 x 10-10 7.0 x 10-11 5.9 x 10-10 1.0 x 10-9 3.0 x 10-9 1.5 x 10-7,高效抑制细胞因子,内舒拿治疗和预防过敏性鼻炎,起效迅速，疗效显著,预防治疗，有效控制鼻炎症状,目前唯一被批准用于3岁以上患儿的鼻吸入激素,快速 - 7小时起效,Berkowitz RB, et al. Allergy Asthma Proc.

15、 1999;20:167,使用后的小时数,鼻部症状评分减少的平均值,*Brannan MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198,0,20,40,60,80,100,0.1%*,2% (US labeling),11%,20% 至 50%,80%,生物利用度 (百分比),内舒拿全身生物利用度最低*,内舒拿鼻出血率最低,内舒拿 推荐剂量范围,氟替卡松 200 mcg qd,二丙酸倍氯米松 400 mcg qd,布地奈德 400 mcg qd,曲安缩松 220 mcg qd,安慰剂,与治疗有关的鼻出血患者发生氯（）,Schering-P

16、lough Corporation. Data on file,开瑞坦治疗过敏性哮喘60例,研究对象： 60例轻中度发作期过敏性支气管哮喘，且有明显过敏史、过敏性鼻炎和过敏性皮炎。 随机分成治疗组和对照组各30例，两组对比无明显差异。 方法： 两组均给予小剂量吸入表面激素安得新气雾剂（倍氯米松）100g/ d 作为基本治疗,使用14 d。 A 组给予开瑞坦(氯雷他定,先灵葆雅公司生产) 10 mg 口服,每日两次; B 组给予安慰剂10 mg ,每日两次,总疗程为3 个月。 治疗期间禁止使用抗组胺药物、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂以及口服激素。,暨南大学学报（医学版）第22卷第2期,结果: 经1

17、2 周治疗后, A 组患者临床及评分均有明显好转,统计学处理有显著性差异( P 0.05) A、B 两组间治疗后有显著性差异( P 0. 01) ,见表1 表1 两组治疗前后临床评分比较 * 与治疗前相比较P 0. 01 ; 与B 组相比较P 0. 01,开瑞坦治疗过敏性哮喘,表2 两组治疗前后PEF 值比较(L/min),用力呼气峰流值(PEF) 治疗后A 组患者PEF 值有明显改善( P 0105) A、B 两组间治疗后差异具有显著意义( P 0. 01) ,见表2,与治疗前相比较P 0. 01 ; 与B 组相比较P 0. 01,*,开瑞坦治疗过敏性哮喘,FEV1下降20 的最低药物剂量

18、(PD20FEV1)值 治疗后A组患者显著升高 (P0 05） A、B 两组同治疗后差异性显著(P001)，见 表3： 两组治疗前后PD20FEV1比较 (umo1/L) 表3 * 与治疗前相比较P 0. 01 ; 与B 组相比较P 0. 01,开瑞坦治疗过敏性哮喘,开瑞坦治疗过敏性哮喘,不良反应: 治疗组患者服药3 个月未见明显不良反应。,近年来抗组胺药用于治疗支气管哮喘越来越受到临床重视 开瑞坦是新一代组胺H1 受体拮抗剂,除抗组胺外,对白三稀(LT) 、血小板激活因子(PAF) 、前列腺素(PG) 均有拮抗作用,并可抑制肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞脱颗粒,能降低气道高反应性,抑制迟发性哮喘反应, 开瑞坦是一具有较强抗炎效应的药物,副作用少,临床上已取得良好疗效,已在北美作为治疗过敏性哮喘的药物 。,讨 论,开瑞坦治疗轻中度过敏性支气管哮喘,发现与小剂量表面激素的协同作用下,临床症状发作次数逐渐减少,临床评分得分减少。 随着治疗时间推移,患者最大呼气流速逐渐提高。支气管激发试验使FEV1 下降20 %的组胺用量逐渐加大,患者支气管的耐受力增加。 所以开瑞坦能良好地缓解哮喘患者的临床症状和体征,改善患者肺部通气功能,降低其气道高反应性,且持续