贝伐珠单抗一线与维持

1、贝伐珠单抗在NSCLC中的应用,申请编号：P-AVA-2013.12-004 Valid Until 2015.12,仅供医学药学专业人士参考,声明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。 贝伐珠单抗在中国的适应症为1： 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。,贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2011-12-16.,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗在NSCLC中的应用,背景 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾 贝伐珠单抗维持治疗数据 贝伐珠单抗跨线治疗

2、探索,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗在NSCLC中的应用,背景 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾 贝伐珠单抗维持治疗数据 贝伐珠单抗跨线治疗探索,仅供医学药学专业人士参考,NSCLC化疗的发展及现状瓶颈 个体化治疗 现实困境,仅供医学药学专业人士参考,VEGF出现于肿瘤早期并持续表达,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1-4 VEGF在肿瘤进展的过程中持续的表达2,5-7,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario

3、: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990 5. Kim, et al. Nature 1993; 6. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 7. Ferrara, et al. Nat Med 2003,仅供医学药学专业人士参考,对比传统治疗贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1-20,1. Baluk,

4、 et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 20

5、04; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J

6、 Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的 退化1-3,抑制 新血管的生长1-3,8,一致提高缓解率4-7 持续控制肿瘤生长8-10 减少腹水和积液2,3,11,14-20,对现存血管系统的 抗通透性11-13,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗在NSCLC中的应用,背景 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾 贝伐珠单抗维持治疗数据 贝伐珠单抗跨线治疗探索,仅供医学药学专

7、业人士参考,贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验,E45991(主要研究终点: OS) 开始时间： 2001,AVAiL2(主要研究终点: PFS) 开始时间： 2005,1Sandler, et al. NEJM 2006 2Reck, et al. JCO 2009,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗的安全性及疗效证实(4,000 患者),贝伐珠单抗 + 化疗,一线,晚期非鳞 NSCLC (n=2,252),贝伐珠单抗 (7.5mg/kg or 5mg/kg) 每3周+ 标准化疗6 个周期),PD,贝伐珠单抗 至疾病进展,一线,晚期非鳞 NSCLC (n2,000),PD,贝伐

8、珠单抗至疾病进展,1. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Wozniak, et al. ASCO 2010,仅供医学药学专业人士参考,1,2,总体缓解率（）,E45991,贝伐珠单抗 15mg/kg+ CP (n=381),CP (n=392),p0.001,40 30 20 10 0,15,35,贝伐珠单抗 7.5mg/kg+ CG (n=323),贝伐珠单抗 15mg/kg+ CG (n=332),安慰剂+ CG (n=324),AVAiL2,p=0.0023,p0.0001,21,35,38,总体缓解率（）,40 30 20 10 0,1. Sand

9、ler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009,贝伐珠单抗联合化疗：显著提高ORR,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗显著提高ORR和DCR,JO19907： Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009；ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche data on : Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann

10、 Oncol 2009.,仅供医学药学专业人士参考,Median PFS or TTP (months),SAiL4,AVAiL2(7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),10 5 0,ARIES3,Bev+standardchemotherapy,Bev+standardchemotherapy,Bev15mg/kg+carboplatin/paclitaxel,Bev15mg/kg+cisplatin/gemcitabine,Bev7.5mg/kg+cisplatin/gemcitabine,7.8,6.7,6.7,6.5,6.2,1. Sandler, et a

11、l. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Fischbach, et al. WCLC 2009; 4. Dansin, et al. ECCO ESMO 2009,贝伐珠单抗一线治疗：PFS6个月,仅供医学药学专业人士参考,一线贝伐珠单抗：稳定一致的OS均超过1年,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Wozniak, et al. ASCO 2010； 5. Socinski MA, et

12、 al. 2013 ASCO,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗：安全性,Sandler, et al. NEJM 2006 Hirsh, et al. ASCO 2009Dansin, et al. ECCO-ESMO 2009,*（包括咯血）,E4599 bevacizumab 15mg/kg + CP AVAiL bevacizumab 15mg/kg + CG AVAiL bevacizumab 7.5mg/kg + CG,出血(所有类型),Patients (%),30 20 10 0,高血压,Grade 3 AEs，in E4599, AVAiL and SAiL,肺出血*,蛋白

13、尿,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗不同剂量组间无差异,2013Meta分析:贝伐珠单抗显著延长患者PFS (HR=0.72 95%CI 0.66-0.79; P0.001),Soria J et al. Ann Oncol 2013;24:20-30,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗不同剂量组间无差异,2013Meta分析：贝伐珠单抗显著延长患者OS (HR=0.90 95%CI 0.81-0.99;P=0.03),Soria J et al. Ann Oncol 2013;24:20-30,仅供医学药学专业人士参考,安慰剂单药,次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物

14、标志物（VEGF-A，VEGFR-2） 探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态 分层因素：性别，吸烟状态，年龄,中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者 既往未接受治疗 组织学或细胞学证实为非鳞癌 年龄 18岁 ECOG PS 0-1 n=276,贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案, n=138,6个周期,随机,进展,紫杉醇/卡铂 + 安慰剂 d1 3周方案, n=138,1:1,进展,主要终点: PFS 通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界 0.83）,*,* 进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐

15、珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,ECOG PS = 美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR = 表皮生长因子受体；HR = 风险比；ORR = 客观缓解率 OS = 总生存期；PFS = 无进展生存期；VEGF-A = 血管上皮生长因子-A；VEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2,贝伐珠单抗单药,中国注册临床研究BEYOND,Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.,仅供医学药学专业人士参考,PFS,Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.,仅供医学药学专业人士参考,疗效,OS数据尚不成熟（预计2014年公布) 基线时血浆V

16、EGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性 低VEGF-A水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34 (95% CI 0.220.53) 低sVEGFR-2水平的HR为0.37 (95% CI 0.240.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62),CI =置信区间,Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗无EGFR突变的非鳞NSCLC的II期研究：CJLSG0909研究,Goto Y,

17、 et al.,Goto Y, et al. 2013 WCLC P2.10-045.,个体化治疗时代中的抗血管生成治疗,仅供医学药学专业人士参考,研究设计及基线特征,多中心、II期研究 主要终点：RR 次要终点：OS、不良事件、PFS、DCR,Goto Y, et al. 2013 WCLC P2.10-045.,仅供医学药学专业人士参考,疗效,RR: 48.0% (95%CI: 33.7-62.6),DCR: 90.0%,接受维持治疗比例：70% (N=35),Goto Y, et al. 2013 WCLC P2.10-045.,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗化疗：EGFR突变及A

18、LK阴性或状态未知患者标准一线治疗选择(NCCN),仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗一线治疗NSCLC总结,与化疗联合，对晚期非鳞癌具有明确的疗效 全面性：ORR、PFS、OS 一致性：E4599、AVAIL、SAIL、ARIES、BEYOND 适配性：可与任何化疗方案联合 贝伐珠单抗化疗是晚期EGFR突变阴性或状态未知NSCLC患者标准一线治疗选择,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗在NSCLC中的应用,背景 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾 贝伐珠单抗维持治疗数据 贝伐珠单抗跨线治疗探索,仅供医学药学专业人士参考,既往“观察并等待”模式的局限性,100例 接受一线含铂 两药化疗,75

19、例临床获益 (CR/PR/SD),38例 接受二线治疗,“观察并等待” 2-3个月,很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不接受更多的治疗,“能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处.” Stinchcombe and Socinski, 2009,Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,仅供医学药学专业人士参考,来自306位欧盟医师资料 近50%患者无法进入二线治疗,主要原因 PS差(58%)一线治疗疗效差 (24%)合并症 (24%)病变范围 (22%),29% 仅接受 BSC,接受一线治疗的患者,100%

20、,54%,接受二线治疗的患者,来自306位欧盟医师的资料,46% 未接受二线治疗,17% 死亡,TNS Healthcare, Brand Tracking Study, December 2007,100 80 60 40 20 0,仅供医学药学专业人士参考,维持治疗显著降低25%的进展风险,Soon YY, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3277-3283.,仅供医学药学专业人士参考,维持治疗显著降低8%的死亡风险,Soon YY, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3277-3283.,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗+化疗 可以使

21、更多患者进入维持治疗,Roche, data on file; Miller, et al. ASCO 2009Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012,接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗 *7.5与15mg/kg组的合并分析,仅供医学药学专业人士参考,E459

22、9：贝伐珠单抗维持治疗人群的分析,Ariel LC, et al. J Thorac Oncol 2012.,仅供医学药学专业人士参考,SAiL - IV期研究诱导后继续贝伐珠单抗治疗,贝伐珠单抗联合任何标准化疗 持续贝伐珠单抗治疗直至疾病进展,Dansin, et al. ESMO 2010,仅供医学药学专业人士参考,Kosty, et al. EMCC 2011,ARIES - 登记研究（OS-ITT：13.3月）在500例患者中验证了贝伐珠单抗作为维持治疗的疗效,仅供医学药学专业人士参考,AVAPERL：研究设计,主要终点 PFS 次要终点 OS ORR 缓解持续时间 生活质量 安全性,

23、主要排除标准 肿瘤主体为鳞癌 咯血 (1/2汤匙 鲜血) 肿瘤侵犯或靠近大血管 抗凝治疗 明确心血管疾病 未控制的高血压,一线治疗 IIIB或IV期 非鳞癌 (n=376),贝伐珠单抗 7.5mg/kg + 培美曲塞 q3w,贝伐珠单抗 7.5mg/kg q3w,贝伐珠单抗 7.5mg/kg + 顺铂 75mg/m2 + 培美曲塞 500mg/m2 q3w x4,PD,R,1,1,Barlesi, et al. EMCC 2011 Ahn, et al. EMCC 2011,仅供医学药学专业人士参考,AVAPERL：自诱导治疗起的PFS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASC

24、O Abstract 8014.,仅供医学药学专业人士参考,AVAPERL：自诱导治疗起的OS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,仅供医学药学专业人士参考,治疗 直至 PD,治疗 直至 PD,主要终点：OS 次要终点：PFS, ORR, 安全性, 药代动力学, 生物标志物 分层因素：疾病分期, 诱导后的疗效, 性别, 吸烟状态,-正在进行的研究-E5508：贝伐珠单抗和/或培美曲塞维持治疗的III期研究,贝伐珠单抗15 mg/kg + 培美曲塞 500 mg/m2 q3w,贝伐珠单抗15 mg/kg,贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w

25、+ 卡铂 + 紫杉醇,R,4周期,既往未经治疗 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC (n=1,282),1:1:1,PI: S Ramalingam,NCT01107626,培美曲塞500 mg/m2 q3w,治疗 直至 PD,哪种维持会更好？,仅供医学药学专业人士参考,NCCN v2. 2014推荐贝伐珠单抗维持治疗非鳞NSCLC（1类证据级别）,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗维持治疗NSCLC总结,维持治疗开启了晚期NSCLC治疗的新视角 贝伐珠单抗为基础的治疗方案可使更多的患者有机会进入维持治疗或后续治疗 贝伐珠单抗持续维持治疗显著延长了患者的OS（18 个月） 诱导化疗后的维持治疗策略需要个体化管理,仅供医学药学专业人士参考,贝伐珠单抗在NSCLC中的应用,背景 贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾 贝伐珠单抗维持治疗数据 贝伐珠单抗跨线治疗探索,仅供医学药学专业人士参考,Lynch TJ, et al. 2012 ESMO Abstract 1279P.,2012 ESMO: ARIES研究的时间依赖性分析进展后贝伐珠单抗累积暴露与NSCLC生存关系,仅供医学药学专业人士参考,一线贝伐方案,PD,贝伐继续,无贝伐,研究结果：进展后30天内持续贝伐珠单抗治疗显著延长OS,L