药理学抗恶性肿瘤药物.pptx

1、,第四十五章,抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drug,第一节：概述,什么是肿瘤？,机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的细,胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆 性异常增生和分化障碍而形成的新生物。,分子水平：核酸与蛋白质代谢的异常。,细胞水平：生长失控、分化异常的细胞增,殖病。,肿瘤分类,1. 良性：,包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转,移， 对人体健康影响较小；,容易手术切除，不复发,2. 恶性：,增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,无包膜，境界不清，局部切除后，常有肿瘤残留,，容易复发。,第一节：概述,肿瘤的病因,多因素作用,长时间积累,多步骤发展,多

2、基因参与,肿瘤的多步骤发展,正常细胞,细胞恶性转化,瘤细胞增生,肿瘤形成,血管新生,侵袭和转移,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控,侵略性生长,转移,肿瘤细胞增殖动力学,2001 年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),2 类细胞群： 1. 增殖：指数分裂繁 殖,DNA 合成前期 G1,四期,DNA 合成期 S,DNA 合成后期,2. 静止： G0,G2,肿瘤细胞：三种,分裂增殖（大部分药物作用对象）,增殖细胞群 : 对药物敏感,生长比率：增殖细

3、胞占全部细胞的比率。,越大，对药物越敏感，疗效好。 处于 G0 期：复发根源, ,无分裂增殖能力：无害,恶性肿瘤的治疗方法,目前还无理想的防治方法,手术,药物治疗,放射治疗,生物学治疗,支持疗法,常用抗肿瘤药分类,1. 根据抗肿瘤作用的生化机制,干扰核酸生物合成：甲氨喋呤,干扰蛋白质合成与功能：长春碱类,嵌入 DNA 干扰转录过程：放线菌素 D,直接影响 DNA 结构与功能：烷化剂,影响体内激素平衡：糖皮质激素,特异性酶及受体的抑制或阻断：曲妥珠单抗,诱导细胞分化：维 A 酸,常用抗肿瘤药,2. 根据药物作用的周期或时相特异性,细胞周期非特异性药物：,烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物 等,细胞

4、周期特异性药物：,抗代谢药物、长春碱类药物等,常用抗肿瘤药,3. 根据药物化学结构和来源,烷化剂：氮芥类,抗代谢物：叶酸、嘧啶,抗肿瘤抗生素：丝裂霉素,抗肿瘤植物药：长春碱,激素：雌激素,杂类 : 铂类配合物和酶等,抗恶性肿瘤药的作用机理：,肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑 制无限增殖状态, ,机制：,抑制增殖；,诱导分化；,诱导死（凋）亡,抗恶性肿瘤药的作用机理：,1. 干扰核酸合成,2. 破坏 DNA 的结构与功能 3. 抑制 DNA 转录为 RNA 4. 抑制蛋白质的合成 5. 影响体内激素平衡 6. 特异性酶及受体的抑制或阻断 7. 诱导细胞分化,常用抗肿

5、瘤药作用机制,第二节 抗代谢药（干扰核酸合成的药 物）,甲氨喋呤,（ methotrexate,MTX) 作用与用途 ,1. 抗肿瘤：,机制,结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶， 阻止叶酸还原成 FH4 ，抑制 DNA 合成； S 应用,儿童急性白血病；对绒毛膜上皮癌,甲氨喋呤,（ methotrexate,MTX) 作用与用途 ,2. 抑制细胞免疫（较强）：,应用,骨髓移植、器官移植、类风湿性关节炎等 ., 不良反应 1. 消化道反应（常见） : 口腔炎、胃炎等。 2. 抑制骨髓：白细胞、血小板减少等。,氟尿嘧啶 (fluorouacil,5-,FU), 作用用途 ,机制,脱氧胸苷酸合成酶,

6、脱氧尿苷酸,脱氧胸苷酸, 抑制,5-FU,作为伪核苷酸掺入 RNA 中,抑制 DNA 和蛋白质合成； S 期,应用 对多种肿瘤有效，对消化道癌、乳腺癌疗效好,巯嘌呤 (mercaptopurine,6-,MP), 作用与用途 ,机制,阻止,肌苷酸,腺苷酸和尿苷酸,干扰嘌呤代谢，阻碍 DNA 合成； S 期 应用,儿童急性淋巴细胞性白血病的维持治疗 （起效慢）；大剂量对绒癌也有效。,第三节 干扰蛋白质合成与功能的药物,长春新碱,(incristine ， VCR),机制,抑制微管蛋白聚合和纺锤丝的形 成，中止细胞有丝分裂； M 期 应用,对儿童急性淋巴细胞白血病效果好, 不良反应 ,神经毒性较大

7、,第三节 干扰蛋白质合成与功能的药物 紫杉醇 (paclitaxel) 机制 促进微管蛋白聚合并抑制其解聚，使,纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂 停止。,应用,对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效（为一线,药）,第四节 嵌入 DNA 干扰转录过程的药物,- 嵌入 DNA 双螺旋结构中，从而抑制 DNA 转录为 RNA ，发挥其抗肿瘤作用,第五节 影响 DNA 结构与功能药,DNA 交联剂：烷化剂,破坏 DNA 的金属配合物：顺铂,破坏 DNA 的抗生素：丝裂霉素,拓扑异构酶抑制剂：喜树碱,一、烷化剂,抗瘤机制,具有活泼的烷化基团，能与 DNA 或蛋白质的,某些基团（氨基、磷酸基、羧基 ) 起烷化作用，

8、 形成交叉联结或引起其脱嘌呤，致 DNA 链断裂 ；还可使复制时碱基配对错码，造成 DNA 结构 与功能的损害。,常见烷化剂,非特异性药物。,氮芥、环磷酰胺、卡莫司汀、噻替派、白消,安,环磷酰胺 (cyclophosphamide) 作用用途 ,1. 抗肿瘤：,机制,代谢 环磷酰胺,磷酰胺氮芥,+,破坏 DNA 结构与,功能,与 DNA 发生烷化反应,特点,体外无抗肿瘤活性 应用,广谱：对恶性淋巴瘤疗效显著；对多发性 骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌也有 效。,环磷酰胺 (cyclophosphamide) 作用用途 ,2. 抑制免疫：,机制,破坏 DNA 结构与功,能,抑制细胞分裂与增殖,

9、杀死多种免疫细胞,应用,自身免疫性疾病、器官移殖排斥反应。,环磷酰胺 (cyclophosphamide) 不良反应 ,1. 骨髓抑制（常见）：,白细胞减少、血小板减少等。应定期查血象。,2. 化学性膀胱炎：尿频、尿急、血尿、蛋白尿等,。,3. 消化道反应：恶心、呕吐、胃肠粘膜出血等。,二、铂类化合物 抗瘤机制,与 DNA 上的碱基形成交联，破坏 DNA 结构及功,能。 （烷化作用） 非特异性药物。,常用药物,顺铂 cisplatin ；卡铂；奥沙利铂,应用,抗瘤谱广，作用强，在联合用药中最常用（无交叉,耐药） 对卵巢癌和睾丸癌疗效显著。,三、抗生素类,丝裂霉素 C （ mitomycin C

10、),具有烷化作用，破坏 DNA 的结构及功能的抗生素,。,主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤。,博来霉素、平阳霉素,与铜或铁离子络合，使 DNA 单链断裂，阻止 DNA,复制，干扰细胞繁殖,用于鳞状上皮癌，也可用于淋巴瘤的联合治疗。,四、拓扑异构酶抑制剂类 喜树碱,抑制 DNA 拓朴异构酶，从而致 DNA 断裂。 S 期，周期特异性 主用于胃癌、肠癌、绒癌、急慢性粒细胞白血病, ,第六节 影响体内激素平衡的药 物,机制：一些肿瘤生长与激素水平有关，调节体,内,激素平衡可抑制激素依赖性肿瘤生长 （乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺 癌等）,优点：无骨髓抑制等不良反应。,缺点：激素类药物作用

11、广泛，不良反应较多。,常用药物：糖皮质激素、雌激素、雄激素,抗肿瘤药的临床应用原则,从药物作用机制考虑 从药物的抗癌谱考虑 从药物毒性考虑, ,从细胞增殖动力学考虑,抗肿瘤药的临床应用原则,（一）选药：根据抗瘤谱、病人特点选药。,消化道肿瘤宜选氟尿嘧啶、噻替哌等；,慢粒宜首选白消胺；,肉瘤宜选环磷酰胺；,脑瘤宜选亚硝脲类。,（二）联合用药：,1. 根据细胞增殖周期动力学规律：非特异 + 特异,性,2. 根据作用机理：选择作用机理不同的药物联合,抗肿瘤药的临床应用原则,（三）用法,1. 大剂量间歇疗法：,2. 序贯疗法：联合用药,3. 同步化疗法：将细胞集中于增殖周期的某一期，,然后用作用于该期的药物大量杀灭处于该期的细胞,。,抗肿瘤药的临床应