《药物化学基础(中职药剂专业)》第12章：抗生素.ppt

1、第十二章抗生素、幽门螺杆菌、肺炎链球菌回形针膜、大肠菌群、破伤风杆菌、銅綠假單胞菌主要内容第一节内酰胺类抗生素一、青霉素和半合成青霉素类抗生素二、头孢菌素和半合成头孢菌素类抗生素三、-内酰胺类抗生素稳定性四、-内酰胺类抗生素抗变态反应五、 内酰胺酶阻化剂六、代表药物第二节氨基糖甙类第三节大环内酯类抗生素第四节四环素类抗生素第五节氯霉素类抗生素第六节其他类抗生素，抗生素是用某些微生物次级代谢产物或化学方法合成的药物，可以选择性地抑制或杀菌致病微生物，对宿主无严重毒性。 由来不仅仅是微生物，现在正在扩大到以利用动物、植物和化学合成或半合成的方法制作。 目前抗生素的主要来源是生物合成、人工半合成或全

2、合成。 分类可以根据化学结构的抗生素，分类为-核酸内切酶类、氨基糖苷类、宏命令内酯类、抗四环素类、氯霉素类和其他类。 第一节内酰胺类抗生素一、青霉素和半合成青霉素类二、头孢菌素和半合成头孢菌素类三、-内酰胺类抗生素稳定性四、-内酰胺类抗生素抗变态反应五、-内酰胺酶阻化剂六、代表性药物、-内酰胺类抗生素的基本结构青霉素类(12- 1 ) 在6-氨基青霉烯酸6-APA头孢菌素类(12- 2) 7-氨基头孢多酸7-ACA本节中主要介绍了内容，(12-1 )、(12-2 )、2.-内酰胺环通过与N1邻接的第三碳原子与其他五元或六元杂环缩合3.-内酰胺环为平面结构与缩合的五元或六元杂环不共面的4.n1邻

3、接的碳原子上(2位)连接有羧基化学基COOH的5.内酰胺环位置有酰胺CONH化学基侧链。 (氨基青霉烯类除外)、头孢烯类药物的基本结构() A6氨基氨基氨基青霉烯酸b氢化四拉夫领苯基c氨基苯基磺胺类药D4喹酮E7氨基头孢烯酸，4 )半合成青霉素的重要原料是a.5asab.6apac.7adaa其中青霉素G(126 ) 临床上常用纳金属钍盐和钾元素盐。 6-APA、(13-6 )、(13-7 )、青霉素v是在产生青霉素g的同一菌种中，加入N-(2羟乙基苯氧基)乙酰胺作为前驱物进行生物合成。 抗菌活性低，但比青霉素稳定，不易被胃酸破坏，可以口服给药。 天然青霉素的优缺点：青霉素对各种球菌和革兰阳性

4、菌疗效好，毒性低。 缺点：但抗菌谱狭窄，容易产生耐药性，对酸不稳定，少数人严重过敏。 (二)半合成青霉素、耐酸耐酶催化剂宽光谱、各种侧链、半合成青霉素、-内酰胺环、氢化噻唑环、1 .耐酸青霉素在青霉素侧链酰胺位引入吸电子化学基。 例如，非尼西林(128 )、丙西林(129 )均对酸稳定，可口服，并且口服吸收比青霉素v好。 吸电子化学基、给电子化学基、吸电子化学基如其名，是可吸电子的化学基，例如苯环、羟基化学基OH、羧基化学基COOH、卤素原子f、CL、Br I等。 碳氢化合物化学基(-CH3 )是给电子化学基。 2、酶催化剂耐受力青霉素在青霉素改造过程中，在侧链酰胺羰基化学基中引入了三苯基甲基

5、青霉素(1310 )、苯并三氮唑青霉素(1211 )、双氯西林(1212 )等体积较大的化学基. 经得起酶催化剂和耐酸两方面的考验。 3 .广谱蓝霉侧链氨基NH2的存在对革兰氏阴性细菌有较强的抑制作用。 从头孢替胺发酵液中分离的氮杂西林(1313 )，对革兰阳性菌的作用比青霉素弱，而对革兰氏阴性细菌的作用优于青霉素。对(13-13 )、革兰氏阴性细菌和革兰阳性菌都有强抑制作用的氨西林(13-14 )的口服效果不好。 在该苯环的残奥位上导入羟基化学基，得到了口服吸收良好的阿莫西林(13-15 )。 用羧基化学基或磺酸化学基代替氨基化学基得到羧基苯偶酰西林(13-16 )和磺酸苯偶酰西林(1317

6、 )，除了对革兰阳性菌和革兰氏阴性细菌有效之外，对銅綠假單胞菌和变形杆菌也有较强的抑制作用。 代替阿莫西林、磺苯偶酰西林、羧基苯偶酰西林、氨苄西林、羧基苯偶酰中的苯环，在硫代呋喃及C6位上引入甲氧基化学基，得到噻唑西林(1318 )，具有广谱抗酶催化剂双作用(对革兰阳性菌无效)，抗菌效果良好(13-18 )、二、头孢菌素及半合成头孢菌素类、头孢菌素也称为头孢菌素。 天然的头孢菌素C(13-19 )是由头孢菌素属真菌产生的抗生素，其结构是d氨基二大头针酸和7氨基头孢菌素酸(7-ACA )缩合而成。 (13-19 )与青霉素相比，头孢菌素c具有稳定、耐酸、酶催化剂耐受力、毒性小等优点，但是抗菌活性

7、低是因为7位侧链上d -氨基二大头针酸的亲水性过强。 头孢菌素c的优缺点和原因，头孢菌素的基本母核P122、-内酰胺环、氢叠氮环、7-ACA、7-氨基头孢酸、青霉素为噻唑环，改造的部位有以下4处： () 7位酰胺侧链。 决定抗菌谱的化学基，可以扩大抗菌谱，提高活性。 ()7-氢原子。 用甲氧基0CH3取代可以提高-内酰胺环的稳定性。 ()氢化噻唑环中的硫原子。 影响抗菌活性。 () 3位以上的置换化学基。 影响药物的药物代谢动力学性质，提高活性。 使用亲酯类化合物性取代化学基代替7位侧链的同时，在3位残留乙酰氧基化学基或导入杂环，增强头孢替胺(1320 )、头孢唑啉(1321 )的抗菌活性。和

8、处理改造、三、-内酰胺类抗生素稳定性、结构不稳定因素：易被破坏的部位是： -内酰胺环、-内酰胺环的羰基化学基与N1上未使用的电子对不能共轭，容易受到亲电性或亲核试剂的攻击，导致破坏了内酰胺环的青霉素遇到酸水解作用和云同步pH=4，生成青霉素二酸(13-28 )。 以pH=2生成的青霉酸(13-29 )； 加热一头地分解生成青霉素(13-30 )和D-青霉素(13-31 )。 (13-28 )、(13-29 )、(13-30 )、(13-31 )、(1)遇到酸或碱引起裂解反应，如果加入、2、4氯化汞溶液或加热，则还可以进一步分解生成D-青霉胺或青霉醛。 (13-32 )、青霉素遇到胺和醇时，胺和

9、醇也会攻击-内酰胺环，发生碱水解作用这样的-内酰胺环开裂，并产生相应的酯类化合物或酰胺。 金属络离子、温度、氟化剂均可催化上述反应。 3 )青霉素金属钍在室温和稀酸溶液中会发生怎样的变化a .青霉素醛和青霉素B.6-氨基化学基上的酰基侧链分解、水解作用C.-内酰胺环溶解、青霉素酸(碱的情况下) d .发生分子内重排、青霉素e、d丈夫最近感冒病严重经皮试验呈阴性后，在家肌肉注射80万单位。 注射数分钟后，妻子因故外出，1小时后回家发现丈夫死亡。 经法医学检查，无外伤、中毒等其他致死原因，认定为青霉素过敏性休克死亡。 问题： 1妻子的做法好吗？ 2青霉素的适应症是什么？妻子用青霉素消炎感冒病是合理

10、的吗？ 3 .使用青霉素之前为什么必须进行皮试？ 青霉素过敏的原因是什么？1 :在使用pg的过程中必须进行全程观察，而且患者使用30分钟后才能观察到；2 :青霉素主要用于g阳性菌，而不用于细小病毒性感染。 少数人使用-内酰胺类抗生素容易引发抗变态反应，严重时发生领便当。研究表明，引起抗变态反应的基本物质有外源性和内源性两种，外源性致敏原主要来自一内酰胺类抗生素生物合成引入的蛋白多肽类和青霉素噻唑蛋白。五、-内酰胺酶阻化剂、-内酰胺酶抗生素的作用机制是？ 一些抑制肽转换酶的细菌可以在-内酰胺类抗生素到达菌体作用部位之前分解产生耐药性，9)-内酰胺类抗生素的作用机理如下： a .阻碍核酸复制和转录

11、b .阻碍胞质膜的渗透性c .抑制肽转换酶的活性来阻止细胞贴壁的合成d .阻碍二氢叶酸还原酶阻化剂e .细菌蛋白质的合成五、-内酰胺酶阻化剂：记住有哪两种，又称为克拉维酸(1333 )、棒酸， 与内酰胺类抗生素并用，例如由克拉维酸阿莫西林组成的复合制剂(1333 )、舒巴坦(1334 )，临床上将氨苄青霉素和舒巴坦用次甲基连接形成二酯类化合物结构的前驱药是舒巴坦(1335 )、(1333 )、(1333 ) 问题： 1这种药合理吗？ 2青霉素g不溶于水，如何制作注射用粉针剂3青霉素g可以和碱性药物或酸性药物的注射液并用吗？ 4青霉素的鉴别方法5青霉素的固体粉注射剂需要在阴暗处保存吗？ 6青霉素

12、可用于治疗什么细菌感染？青霉素又称苄青霉素、青霉素g。 结构中有游离羧基化学基，临床上常用其钠金属钍盐或钾元素盐作为注射剂。 常作粉针剂，临灭菌注射用水溶解后供药用。 (水溶液在室温下放置无效)严禁与氨茶碱、碳酸水素钠金属钍等碱性药物注射液并用，也不能与盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品等酸性注射液并用。 (h，OH-酒精等失效的情况下)，6 )青霉素分子中含有的手性碳原子数是a .一个b .二个c .三个d .四个e .五个7 )青霉素结构中容易被破坏的部位是a .酰胺化学基b .羧基c . 本品主要用于革兰阳性菌，如链球菌、淋球菌及肺炎双球菌和阴性球菌引起的全身或严重局部感染。 在使用药物之前必须进行

13、过敏试验。 氨苄青霉素溶解于稀酸或稀碱液中。 本品具有-氨基酸的性质，选择遇到茚三酮时呈蓝色，加热时呈红色。 分子中也有像肽键(CONH )那样的构造，引起缩二脲反应。 本品可口服或注射，但口服吸收不完全，如注射一般制成粉针剂。 主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠菌群、变形杆菌、流感杆菌等引起的感染。茚三酮反应，也就是所有氨基酸和茚三酮反应产生蓝紫色物质，含有a-氨基酸： NH2和COOH的一种有机化合物，通称阿莫西林，本品分子含有酸性的羧基化学基、弱酸性的酚性羟基化学基、盐化学基性氨基化学基本品的水溶液在ph为6时比较稳定，在某种条件下也能与裂解反应发生聚合反应。

14、本品耐革兰氏阴性细菌，易产生耐药性，主要用于泌尿系、呼吸系、胆道等感染，口服吸收好。 也称为、头孢歌舞剧西贡、头孢歌舞剧西贡、头孢歌舞剧西贡。 本品口服吸收好，主要用于治疗大肠菌群、链球菌等敏感菌感染呼吸道、泌尿器、皮肤和软组织等部位。 本产品易氧化，储藏应遮光、密封，保存在30以下的暗表兄弟中。 第2节由氨基糖甙类、氨基糖苷(单糖或二糖)和氨基氢化双酚构成的氰苷类、概念、特性，因分子中含有氨基化学基等碱性基团，显示盐化学基性。能形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性大，常用药物、链霉素、卡那霉素、庆大霉素、博来霉素、万古霉素、新霉素、硫酸链霉素、本品在酸性条件下水解作用，生成链霉素和链霉素，后者进

15、一步水解作用生成链霉素和n -甲基葡萄糖。链霉素、链霉素氢氧化纳金属钍试验液、加热水解作用生成的麦芽酚与Fe3 (硫酸二铁元素铵试验液)反应生成紫红色配合物，这是链霉素特有的反应，可用于鉴别。 水解作用链霉素和氢氧化钠金属钍试验液生成的链胍与8 -喹啉醇及次溴酸钠反应，呈现橘红色。 (坂口氏反应)对结核菌抑制作用强，主要用作抗结核药，尤其对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有良好疗效，并与异烟肼等联合降低耐药性。 第八，颅神经损伤，有可能严重产生头晕、耳聋(耳毒性)等，对肾脏也有毒性。 硫酸链霉素分子中有醛化学基CHO，被维生素、葡萄糖等还原成二氢链霉素，毒性增加，因此必须避免与维生素、葡萄糖等药

16、物配合使用。 第八，对颅神经有损害作用，引起不可逆耳聋的药物为a .大环内酯类抗生素b .四环素类抗生素c .氨基糖甙类D.-内酰胺类抗生素e .氯霉素类抗生素c，具有耳毒性、肾毒性的药物为() a头孢歌舞剧b庆大学内酯环上的羟基化学基与脱氧氨基糖缩合生成的碱性糖苷。 主要药物：此类药物主要有红吉卜赛人霉素及其结构改造诱导体、马迪斯吉卜赛人霉素等。 一、红紫素、红紫素是由红色链霉菌产生的抗生素，含有红紫素a、b、c三种成分。 a是抗菌活性的主要成分，b及c抗菌活性弱毒性大，被视为杂质，中国药典要求限量检查。 赤藓红有什么缺点？1 :抗菌谱狭窄，口服吸收差，胃肠道反应大，对酸极不稳定。 在临床应

17、用中，为什么要涂红色吉卜赛人霉素？ 为什么输液中不能用生理盐溶液溶解红色素吉卜赛人呢？ 剂型：由于酸性条件下不稳定，口服后容易被胃酸破坏，生物利用度差，需要制成肠溶片剂。 赤藓红是弱酸性弱碱性盐，在氯化纳金属钍溶液(盐水)中被复分解，容易析出赤藓红吉卜赛人，产生沉淀影响静脉注射。 因此，注射用糖化红血球吉卜赛人霉素在使用时不能直接以0.9氯化纳金属钍注射液、葡萄糖氯化纳金属钍注射液为溶剂溶解，也不能直接用5葡萄糖、10葡萄糖注射液稀释，由于这些个的2种液体的酸性大，因此在pH为3.25.5之间破坏红血球吉卜赛人霉素此类药物具有共同的a、b、c、d四个环的母核，仅在5、6、7位具有不同的取代化学基。 一、四环素类抗生素的基本结构、二、四环素类抗生素的主要性质1 .酸碱两性：化学结构中的4位二甲基氨基化学基表示盐化学基的C3，C5，C6，C10，C12，C12a含有酚性羟基化学基或烯醇化学基，由于显示酸性，为酸