中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用.ppt

1、抗菌药物在中性粒细胞减少性肿瘤患者中的应用，临床实践指南：2010年由美国传染病学会更新，以下是本指南要解决的12个临床问题：风险评估的作用以及高风险和低风险发热和中性粒细胞减少患者的识别。在初始评估期间，应进行特殊检查和培养。经验性抗菌治疗及其适用于中性粒细胞减少症发热患者的治疗场所。发热和中性粒细胞减少症时更换抗菌药物的时机和方法。经验性抗菌治疗过程。抗菌药物预防性给药的时机和类型。抗真菌治疗的经验性应用抗真菌药物的疗效和种类。预防性或主要抗真菌药物的时间和种类。中性粒细胞减少症患者的预防性抗病毒治疗和呼吸道病毒的诊断和治疗。造血生长因子在发热和中性粒细胞减少症治疗中的作用。中性粒细胞减少

2、症患者导管相关感染的诊断和治疗发热性中性粒细胞减少症的治疗病人生病时应采取环保措施。根据定义，发烧是指一次口腔温度测量值为38.3(101)，或体温为38.0(100.4)，持续时间超过一小时。腋窝温度的使用不能令人满意是因为它不能准确反映核心体温。在中性粒细胞减少期间，应避免直肠温度测量(和直肠检查)，以防止肠道内的微生物进入周围粘膜和软组织。中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症是指ANC500细胞/mm3，或预计在未来48小时内ANC降至500细胞/mm3。术语“严重”有时用于描述ANC100细胞/mm3的中性粒细胞减少症；中性粒细胞减少的程度需要通过手工计数血液涂片来确认。术语“功能性中性粒

3、细胞减少症”是指患者患有造血系统恶性肿瘤，导致循环血液中中性粒细胞的质量缺陷(吞噬和杀死病原菌的能力受损)。尽管这些患者的中性粒细胞计数是“正常”的，但也应考虑其感染风险增加。中性粒细胞减少症患者常见的细菌病原体，常见的革兰氏阳性菌为凝固酶阴性金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株的肠球菌，包括耐万古霉素菌株的绿色链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌，常见的革兰氏阴性菌为大肠杆菌、克雷伯氏菌、绿脓杆菌、柠檬酸杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，且中性粒细胞减少症早期的初期发热很少由真菌引起；但是可以在长期中性粒细胞减少症的第一周经验性抗菌治疗后看到。酵母，主要是念珠菌，可能导致粘膜表面的浅表感染(如鹅口疮)；化疗

4、引起的粘膜炎症可能破坏这一屏障，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，如肝脏或肝脾疾病，食管炎或心内膜炎，是罕见的。霉菌，如曲霉菌，在2周的中性粒细胞减少后，最有可能导致威胁生命的鼻窦和肺部感染。大多数在中性粒细胞减少期间发烧的患者找不到感染部位，也没有阳性培养结果。然而，专家小组建议，每一个发烧和中性粒细胞减少症患者在临床表现后应立即进行经验性抗菌治疗(例如，在2小时内)，因为这些患者的感染可能进展迅速。在发热性中性粒细胞减少症患者中，快速启动本文所述的关键治疗途径可以极大地改善临床结果。风险评估的作用以及识别发热和中性粒细胞减少的高危和低危患者。高风险：大多数专家将长期预期(7天)、严重

5、中性粒细胞减少(接受细胞毒性化疗后100个细胞/mm3)和/或明显的医疗并发症(包括低血压、肺炎、新腹痛或神经系统改变)的患者确定为高风险患者。此类患者应住院接受经验性治疗。低风险：包括预期时间短(7天)的中性粒细胞减少症，或有常见并发症的患者，适合口服经验性治疗(A-)。MASCC评分系统(B-)可用于正式的危险分类。高危患者的MASCC评分为21分。根据MASCC评分或临床标准，所有高危患者应首先入院进行经验性抗菌治疗(B-)。低危患者的MASCC评分为21(B-)。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于精心挑选的低风险患者。重要的是要指出，中性粒细胞减少症时间不包括在MASCC评估方案的风险

6、标准中；然而，专家组认为这是一个重要的决定因素。高风险、严重的中性粒细胞减少症(ANC100细胞/mm3)预计持续7天，包括但不限于：血液动力学不稳定的口腔或胃肠道粘膜炎，妨碍吞咽或引起腹泻的严重胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻引起的神经系统或精神状态的新变化，血管内导管感染，特别是，导管隧道感染引起的新的肺部浸润或低氧血症，或有潜在慢性肺部疾病的证据，如肝功能不全(定义为转氨酶水平5正常值)或肾功能不全(定义为肌酐清除率)低风险、低风险患者意味着中性粒细胞减少症预计将在7天内消失，并且不存在任何积极的医疗并发症，同时，条件稳定且肝肾功能充足。这些低风险特征在实体瘤患者中最为常见，尽管

7、并非完全如此。总之，任何不严格符合低风险标准的患者都应该按照高风险患者指南进行治疗。根据MASCC标准，低危患者的MASCC评分为21分。在初步评估期间应进行特殊检查和培养，实验室检查应包括含白细胞分类和血小板数的血细胞计数；血浆肌酐和尿素氮水平的测定；电解质、肝转氨酶和总胆红素的测定。建议至少进行两套血液培养试验。如果存在中心静脉导管，则从中心静脉导管所在的管腔收集一组，同时从外周静脉区域收集另一组。如果没有中心静脉导管，应在不同的静脉穿刺点进行两组血液培养试验。对于体重40公斤的患者，血培养量应限制在总血容量的1%(通常约为70毫升/公斤)(C-)。如果有临床指征，应获取其他疑似感染部位的

8、培养标本。胸片适用于有呼吸道症状或体征的患者(A-)。对于体重40公斤的儿科患者，建议按比例减少血培养样本的数量。一些中心将抽取的血液量限制在不超过患者总血液量的1%。由于总血容量约为70毫升/千克，因此10千克患者的总样本量限于7毫升，40千克患者的总样本量限于28毫升。最近的两项回顾性研究发现，在重病患者中，80%的血液病原体可通过两套血液培养物检测到，而96%可通过三套标本检测到。在对中性粒细胞减少症患者的发热进行初步评估时，建议从每个中心静脉导管腔(如果有)和外周静脉采集一组血液培养样本。如果经验性抗菌治疗后发热持续存在，可每两天进行两组血液培养试验(通过导管或外周)。此外，除非患者的

9、病情发生变化，否则大多数专家不建议对持续发热进行连续的每日血液培养检查。在应用经验性抗菌治疗开始退烧后，应根据可能的新感染，通过血液培养对任何反复发热进行评估。对血清炎症标志物的研究表明，炎症标志物如C反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-8和降钙素原在中性粒细胞减少性肿瘤患者中的应用结果不一致。现有数据不足以推荐这些常规检查来指导抗生素应用的决策。适用于中性粒细胞减少症和发热患者的经验性抗菌治疗和治疗场所，高危患者需要在医院进行经验性抗菌治疗；建议仅使用抗假单胞菌内酰胺类药物，如头孢吡肟、碳青霉烯类药物(美罗培南或亚胺培南-西司他丁)或哌拉西林-他唑巴坦(A-)。其他抗菌药物(氨基糖苷类、氟

10、喹诺酮类和/或万古霉素)也可以在初始方案的基础上作为治疗药物(B-)联合使用，当出现并发症(如低血压和肺炎)时，怀疑或诊断为抗生素耐药性。万古霉素(或其他抗需氧革兰氏阳性球菌的活性药物)不推荐作为st当有特定的临床指征时，应考虑这些药物，包括疑似导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎或血流动力学不稳定。许多研究中心发现，头孢他啶不再是治疗发热和中性粒细胞减少症的可靠的经验性单一疗法，因为它抵抗革兰氏阴性微生物的能力降低，并且对多种革兰氏阳性病原体如链球菌的活性差。万古霉素不是发烧和中性粒细胞减少症经验性抗菌治疗标准的一部分。凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞减少症患者菌血症的最常见原因。作为一种弱病

11、原体，它很少引起疾病的迅速恶化。因此，当出现发热时，通常不需要紧急使用万古霉素来治疗这种感染。如果第二组血液培养样品的培养结果为阴性，则通常认为单一血液培养中凝固酶阴性葡萄球菌阳性是由污染引起的。值得注意的是，单一疗法，包括头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林-他唑巴坦，可以很好地覆盖绿色链球菌，这足以治疗伴有口腔粘膜炎的发热性中性粒细胞减少症患者，而无需添加万古霉素。当因疾病在初始治疗中加入万古霉素或其他抗革兰氏阳性活性药物时，如果患者体内未发现敏感细菌，则应在23天后停止治疗。像万古霉素一样，新的革兰氏阳性药物，如利奈唑胺、奎奴普汀-达福肽、替加环素、替拉万辛或达托霉素，在常规经验覆盖中的作用尚

12、未得到证实。与使用这些抗革兰氏阳性菌药物相关的一些危险因素包括在接受药物治疗的中性粒细胞减少症患者中出现耐利奈唑胺的肠球菌，使用利奈唑胺引起的骨髓抑制，以及奎奴普丁-达福肽引起的严重关节痛。因此，它们只能用于特定的病原体或HSCT病患者。发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机和方法，以及初始抗菌治疗方案的变更应在临床和微生物学数据(A-)的指导下进行。对于稳定但原因不明的持续发热患者，很少需要根据经验改变初始抗生素。如果发现感染，应相应调整抗生素。经确认的临床和/或微生物感染应使用抗菌药物进行治疗，该药物应适用于感染部位并对分离的微生物敏感。如果首先使用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的

13、抗菌药物，当没有革兰氏阳性微生物感染的证据时，应在给药后2天停止给药。首次应用标准剂量抗菌药物后血流动力学仍不稳定的中性粒细胞减少性发热患者应使用抗菌谱广的抗菌药物(A-)，包括耐药的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌及真菌。经验性抗真菌药物覆盖范围(A-)应考虑持续发热的高危患者，这些患者已接受广谱抗生素治疗47天，但未发现感染源。在使用经验性抗生素的情况下，造血系统恶性肿瘤(包括HSCT)患者的退热时间中位数约为5天，而低风险实体瘤患者的退热时间中位数为2天。在评估开始经验性抗菌治疗后仍有发热的中性粒细胞减少症患者时，请记住这一点。病情稳定的患者只有持续发热，这很少表明应该更换抗生素。应根

14、据疾病变化或培养结果增加特定的抗菌药物或改变初始治疗药物，而不仅仅是发烧类型。尽管应用了经验性抗菌疗法，但应立即进行全面检查，包括新血培养检查和根据症状进行的其他诊断检查，以便找到传染源。对于反复发作或持续发热的患者，还应考虑非传染性来源的可能性，如药物相关发热、血栓性静脉炎、潜在肿瘤本身或大血肿的血液吸收。在许多情况下，无法找到持续发热的源头，但是当ANC增加到500个细胞/mm3时，患者将自行退烧。伴有持续发热但无明显来源的血液动力学不稳定中性粒细胞减少症患者应延长其抗菌方案，以确保充分覆盖耐药革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物和厌氧菌。这可以通过将头孢菌素转变为抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类药物，

15、如亚胺培南或美罗培南，或立即加入氨基糖苷类、环丙沙星或氨曲南和万古霉素来实现。在用广谱抗生素治疗47天后出现持续或反复发热的高危患者和预期出现中性粒细胞减少症10天后出现的患者适合采用经验性抗真菌治疗。对于革兰氏阳性血液分离物或皮肤和软组织感染的患者，建议在治疗计划早期添加万古霉素(或利奈唑胺或达托霉素)，直到获得分离的微生物药物敏感性结果。利奈唑胺可引起骨髓抑制，然后损害ANC和血小板的恢复，特别是在给药14天后。经验性抗菌治疗过程，对于有临床或微生物感染证据的患者，治疗过程取决于具体的微生物和感染部位；应至少在整个中性粒细胞减少期(最多可达ANC500细胞/mm3)持续使用适当的抗菌药物，

16、必要时可延长用药时间(B-)。对于不明原因发热的患者，建议继续进行初始治疗，直到骨髓有明显的恢复迹象；一般的终点是ANC增加到500个细胞/mm3以上。此外，如果适当的疗程已经结束，已证实所有感染症状和体征消失，中性粒细胞减少症患者仍可再次口服氟喹诺酮类药物，直至骨髓恢复(C-)。对于确诊感染，抗生素治疗时间应适合有效消除确诊感染。大多数细菌性血液感染、软组织感染和肺炎需要适当的抗生素治疗1014天。因此，可以使用抗生素治疗，直到发烧和中性粒细胞减少症消失。一旦发烧消失，抗菌谱应适当缩小至确定感染的靶向治疗。许多涉及儿科患者的研究支持在ANC500细胞/mm3之前，如果培养48小时为阴性且患者

17、至少24小时没有发烧，则可以简单地采用停止使用抗生素的可选治疗方法。不明原因发热的抗菌治疗持续时间传统方案是继续使用广谱抗生素，直到患者至少2天无发热，且中性粒细胞计数至少一次为500细胞/mm3，呈持续上升趋势。一些预测血液学指标可用作中性粒细胞减少消失的替代终点，包括绝对吞噬细胞计数(包括带状和成熟中性粒细胞)和绝对单核细胞计数或网织红细胞比率的每日增加。原理是这些标记物为骨髓恢复提供了大量证据，因为它们通常在ANC达到500细胞/mm3前几天恢复。因此，如果有证据表明骨髓立即恢复，广谱抗生素治疗可以在ANC达到500细胞/mm3之前直接停止。当发热和中性粒细胞减少同时存在时，强烈建议高危

18、患者尽早终止抗生素治疗。在这种情况下，临床医生应仔细搜索潜在的感染源，根据临床或微生物学证据改变抗生素的覆盖范围，增加经验性抗真菌治疗和/或进行胸部CT检查以发现侵袭性真菌疾病。预防性使用抗生素的时机和类型。氟喹诺酮类药物(B-)应考虑用于预期持续时间长且严重中性粒细胞减少(7天内ANC100细胞/mm3)的高危患者。左氧氟沙星和环丙沙星是最全面的评价，它们被认为几乎是等效的，但是左氧氟沙星更多地用于增加口腔粘膜炎相关的侵袭性绿色链球菌感染风险的病例。建议制定革兰阴性杆菌对氟喹诺酮类药物耐药进展的监测策略。一般而言，不建议在氟喹诺酮类药物中添加抗革兰氏阳性菌活性药物(A-)。对于预期中性粒细胞减少症持续7天的低风险患者，不推荐使用预防性抗微生物剂。此前，IDSA、美国疾病预防控制中心、美国血液和骨髓移植学会(ASBMT)发布的指南以及日本专业学会、智利和德国的指南不建议常规使用预防性抗生素治疗发