药理学6第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶的药.ppt

1、第6章胆碱能激动剂和作用于胆碱酯酶的药物。1.定义：胆碱能激动剂，也称为拟胆碱药，是一类与Ach作用相似的药物。2.分类：根据其不同的作用方式，可分为(1)胆碱能受体激动剂：如Ach M胆碱能受体激动剂：如毛果芸香碱N胆碱能受体激动剂：如尼古丁(2)抗胆碱酯酶药物如新斯的明、毒扁豆碱、第一节胆碱能受体激动剂、M、N胆碱受体激动剂(Ach) M胆碱受体激动剂(毛果芸香碱)N胆碱受体激动剂(尼古丁)、I、M、N胆碱受体激动剂(1)、乙酰胆碱(ach) ach is它被组织中的胆碱酯酶迅速破坏，水溶液不稳定。血脑屏障难以通过，选择性低，作用范围广，副作用多，无临床应用价值。研究Ach生理功能的目的是

2、帮助我们掌握一系列胆碱能受体激动剂和胆碱能受体阻断剂的药理作用。1.心血管效应：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降。平滑肌：胃肠道、泌尿道和支气管的平滑肌兴奋。腺体：腺体分泌增加。括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌的收缩。血管舒张机制：Ach刺激血管内皮细胞的M受体释放一氧化氮鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌舒张血管舒张。1.胆碱能受体激动剂(2)，2。类氮效应(1)刺激N1胆碱能受体：胃肠道、膀胱等器官平滑肌收缩增强，腺体分泌增加，心肌收缩性增强，小血管收缩，使血压升高。(2)N2胆碱受体的激活：运动神经终板上N2受体的激活使骨骼肌收缩。大剂量时，可能会出现弥漫性肌肉收缩和肌肉痉挛。3.大脑

3、中m受体丰富，脊髓中N受体占优势。胆碱能药物可以改善学习和记忆行为，而M-胆碱能受体阻滞剂可以引起镇静、健忘甚至全身麻醉。外源性Ach很难通过血脑屏障，因为Ach是一种低脂溶性的季铵化合物，所以外源性Ach没有明显的中枢作用。1。M，N胆碱能受体激动剂(3)，卡巴胆碱1，直接刺激M，N-受体，但选择性差；2.主要用于治疗青光眼的局部滴眼液。氯贝胆碱性质稳定，可口服或皮下注射。刺激胃肠道和泌尿道平滑肌。临床用于治疗术后腹部胀气和尿潴留。2.胆碱受体激动剂毛果芸香碱：它是一种从毛果芸香碱叶中提取的生物碱。药理作用选择性地激发M胆碱受体并产生M样作用。对眼睛和腺体的影响最为明显。瞳孔，瞳孔括约肌，瞳

4、孔心肌，1。对眼睛的作用：缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛。(1)瞳孔收缩、桡肌(去甲肾上腺素能神经支配)、环状肌(胆碱能神经支配)和瞳孔括约肌磁共振激活括约肌收缩和瞳孔收缩。瞳孔扩张肌激活扩张肌收缩瞳孔扩张。虹膜角膜角，眼房：前房，后房，虹膜角膜角，(2)降低眼内压，房水：由睫状上皮细胞分泌和血管渗出产生的无色透明液体，充满眼房。其功能是滋养角膜、晶状体和玻璃体。保持眼压。睫状体、后房、瞳孔、前房、虹膜角膜角、巩膜静脉窦、眼静脉、房水循环路径：通过小梁网(滤过帘)流入巩膜静脉窦，最后进入血流，并降低眼压：磷磁共振缩小瞳孔虹膜，收紧虹膜根部至眼中心，变薄前房角间隙，增大房水易进入血液循环，并降低眼

5、压。睫状体的睫状体，背部扁平，有向内突出的皱褶，放射状排列在睫状环的前方，称为睫状突，通过睫状小带与晶状体相连。睫状肌受副交感神经支配，可调节晶状体曲率，(3)调节痉挛，(3)调节痉挛：睫状肌向瞳孔中心收缩悬韧带，放松晶状体凸面屈光度，增加近物可见度，远物模糊调节痉挛。2.对腺体的影响：毛果芸香碱在吸收后刺激腺体的M受体，增加分泌，特别是在汗腺和唾液腺。3.对平滑肌的作用：刺激消化道内的M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可引起痉挛。哮喘患者激活呼吸平滑肌M受体，使气管收缩，这是很危险的，需要引起重视。1.青光眼闭角型青光眼(充血性青光眼):由于前房角变窄和房水回流受阻，眼压升高。瞳

6、孔括约肌收缩，使前房角间隙变大。开角型青光眼(单纯性青光眼):由于小梁内皮细胞的退化、脱落或增殖、网孔变窄或堵塞以及房水流出受阻，眼压升高。睫状肌收缩并牵拉小梁网，改变了其结构，扩大了间隙并导致房水流出。临床应用。虹膜睫状体炎的治疗：与散瞳药阿托品交替使用。胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶是一种水解胆碱酯的酶。人体内有两种胆碱酯酶：(1)乙酰胆碱酯酶(AChE)又称真胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。(2)丁酰胆碱酯酶(Bu-ChE)也称为假胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶。根据水解后与乙酰胆碱酯酶结合形成复合物的难易程度，抗胆碱酯酶药物可分为：安阿米替林类难治性抗胆碱酯酶药物有机磷酸酯；首先，抗胆碱酯酶抑制剂；安

7、丝裂霉素(prostigmine)是一种带有季铵基团的合成产品，也称为间接胆碱能药物。由于含有季铵基团，极性大，口服吸收小且不规则。一般口服剂量为15-30毫克，是皮下注射量0.5-2毫克的10倍以上。它很难通过血脑屏障，也没有明显的中枢功能。滴眼时很难通过角膜进入前房，对眼睛的影响很小。新斯的明，体内过程，抑制乙酰胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱发挥间接作用。【药理作用】其机制：(1)抑制乙酰胆碱酯酶活性，增强乙酰胆碱酯酶活性；(2)骨骼肌运动终板的N2-R直接兴奋；(3)促进运动神经末梢乙酰胆碱的释放。1.令人兴奋的骨骼肌是强大的。作用：引起副交感兴奋作用。2.对胃肠和膀胱平滑肌的刺激更强。3.腺

8、体分泌增加，气管收缩，血压下降，瞳孔缩小等。4.对神经节的影响，低剂量兴奋，高剂量抑制。5.本品对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌作用微弱。新斯的明的临床应用及不良反应：(1)重症肌无力是一种自身免疫性疾病。(2)术后腹胀和尿潴留。(3)阵发性室上性心动过速。(4)肌肉松弛剂的解毒。不良反应：过量可导致胆碱能危象，其特征为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌肉麻痹，阿托品可抵抗M样效应。支气管哮喘、机械性肠梗阻和尿路梗塞患者禁用。阵发性室上性心动过速是一种快速而有规律的心律，简称“室上性心动过速”，较为常见。其特征是突然发作和突然停止。在发作期间，病人感到他的心跳非常快，好像他要跳出来，这

9、使他感到非常不舒服。发作时，心率为每分钟150，250次，持续几秒、几分钟或几小时几天。毒扁豆碱：毒扁豆碱(eserine):是从非洲有毒扁豆中提取的生物碱，易被粘膜吸收，选择性低，吸收后毒性大。临床应用主要是局部应用。1.治疗青光眼比毛果芸香碱有更强和更持久的效果，但它更刺激。2.它很容易穿过血脑屏障，血脑屏障在小剂量时激发中枢神经系统，在大剂量时抑制中枢神经系统。它会导致呼吸道感染第二，难治性胆碱酯酶抑制剂，有机磷酸酯包括：(1)杀虫剂：甲拌磷(3911)，对硫磷(1605)，硫(systox，1059)，马拉硫磷(mala亚砜)，4049)，乐果，敌敌畏，敌百虫(Dipterex)等(2

10、)神经毒剂的化学毒性气体，如沙林，塔本和梭曼等。中毒机制：有机磷酸磷使胆碱酯酶磷酸化(不易水解，使胆碱酯酶失去活性。有机磷中毒的程度不仅与药物的剂量有关，还与它的脂溶性、与乙酰胆碱酯酶形成的复合物的稳定性以及酶的老化速度有关。吸收后，它可以分布在全身，在肝脏中含量最高。1.m样症状：(1)虹膜括约肌刺激，腺体分泌增加，平滑肌收缩增强。(2)症状为瞳孔缩小、视力模糊、流涎、出汗。支气管分泌物增多和支气管痉挛导致呼吸困难，严重者出现肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、失禁；心动过缓血压下降。中毒症状广泛多样，可分为急性毒性和慢性毒性。急性毒性，2。类神经症状：(1) N2受体激活。(2)严重病例的症状

11、包括肌肉震颤和抽搐、肌肉无力，甚至呼吸肌麻痹。3.中枢神经系统症状：(1)乙酰胆碱首先兴奋中枢神经系统，然后抑制中枢神经系统。(2)症状包括坐立不安、震颤、神志不清、血管运动中枢抑制引起的血压下降以及导致呼吸停止的呼吸麻痹。死因：呼吸中枢麻痹、窒息、呼吸肌麻痹和呼吸梗阻引起的肺水肿可促进死亡。慢性中毒：神经衰弱等。中毒类型轻度中毒：仅M样症状。中度中毒：M，N样症状伴重度中毒：M，N样症状伴中枢症状。救援原则 1。清除毒素：清洁皮肤；洗胃；腹泻。2。使用特定的解毒剂，(1)尽早、充分和反复使用阿托品以实现阿托品化。阿托品化的主要表现为：口干、皮肤干燥、面色潮红、瞳孔适度扩张、心跳加快等。(2)

12、必须与胆碱酯酶再激活药物联合使用；(3)对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、抗高血压药和抗惊厥药等。胆碱酯酶再激活剂是具有肟(=NOH)结构的化合物，它能恢复失活的胆碱酯酶的活性。其肟基结构与磷酰胆碱酯酶的磷原子有很强的亲和力，并通过共价键与磷酰基团结合，从而从磷酰胆碱酯酶复合物中释放磷，恢复酶活性。肟类化合物也可以在体内直接与游离的有机磷酸酯结合形成无毒的磷酰化合物，从而防止游离的有机磷酸酯继续与胆碱酯酶结合，因此对解毒也有一定的意义。大剂量的肟化合物也能引起神经肌肉接头阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制。因此，这些化合物主要用于中度和重度病例。胆碱酯酶复活剂、碘化解磷定(PAM-I)和碘化解磷定(PAM-I):它们溶解度低，溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，长期释放后可释放碘，因此在使用时必须进行制备。因为它含有碘并且有刺激性，所以必须通过静脉注射。1.对体内磷吸收、马拉硫磷和对硫磷中毒有很好的疗效；敌百虫和敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒没有影响。2.快速停止肌肉震颤对中枢神经系统中毒症状也有效，但对多发性硬化和N1样症状疗效不佳。3.积累的ACh不能直接面对。【临床应用】不良反应：静脉注射心