上海交通大学医学院医学实验设计及分析课程2012级23研究生临床试验设计及统计2010.ppt

1、临床试验可能是医学研究领域中统计学思想和方法最成功的结合。dgaltman，什么是“临床试验”？为了评估治疗或干预的效果，设计了有计划的人体实验来比较各组治疗后的结果(可比较的)。每组中的所有治疗都在相同的条件下进行(相同)。临床试验是标准化的：良好临床实践，GCP，伦理原则，合法合理的知情同意，科学原则，比较，重复和随机化，以及临床试验的基本要素。试验因素受试者的试验效果，试验因素药物和处方的有效成分和含量，质量控制指标和含量，以及药物等效剂量和有效剂量的药效指标和与对照药物相比的作用强度。疗效和疗程之间的关系毒性指数和安全剂量，受试者，1。纳入标准，排除标准，2。受试者控制(1)一致性：年

2、龄、性别、疾病、病程等。(2)因素控制：生活环境、爱好和疾病。定性指标和定量指标。主要和次要指标4。综合指标5。全局评估变量、效果指标的要求以及观察值和准确性或有效性的真实值之间的接近程度受到系统误差的影响。常见指标：敏感性、特异性、精确度、可靠性或可重复性。在重复观测期间，观测值与其平均值的接近程度受到随机误差的影响。常用指标：Kappa值、一致性百分比、准确度和精密度、研究和设计的科学原则、设计是成功的关键、控制、随机化、复制、控制的功能、控制的形式以及控制组设定的要求。随机行动是指分层随机、分段随机、重复行动重复次数、临床试验中遇到的问题、回归到平均霍索恩效应的不可预测的结果，以及由对照

3、组设定的要求等于实验组除研究因素之外的所有因素。同步控制组和研究实验组建立后，在整个研究过程中，它们总是处于相同的空间和时间。任何专门的对照组都是专门为相应的研究和实验组设立的。文献中的记录或以前研究和其他研究的数据不应用作本研究的对照组。普通对照、空白对照、安慰剂对照、标准对照实验对照、相互对照、自我对照和其他：历史对照、文献对照和随机化。费希尔在1935年首次提出随机化的概念，并将其应用于农业实验。1946年，英国临床医学研究理事会(British Clinical Medical Research Council)开始了首次随机对照组临床试验将链霉素随机用于肺结核治疗的目的：通过随机化和

4、平衡干扰因素的影响，使实验组和对照组具有可比性，避免主观安排造成的偏差；随机化是统计分析的基础。由于它不是随机的，各组间的差异不符合概率论和统计学原理，这就使得统计检验结果无效，产生系统误差偏差，以及系统误差的常见原因定向仪器差异、方法差异、试剂差异、条件差异、顺序差异、人为差异的系统误差类型及其控制类型、发生阶段、控制系统、选择偏差、随机化设计、测量偏差、随机盲法的应用、混合偏差、分层随机分析、 随机三层含义，抽样随机表征，每个符合条件的研究对象都有同样的机会被纳入研究范畴，也就是说，整体中的每个个体都有同样的机会被纳入样本。 分组随机均衡。每个研究对象都有相同的机会被分配到不同的治疗组。秩

5、序，随机平衡，秩序，每个受试者都有同样的机会接受一个接一个的治疗。随机与随机，随机：随机会产生，客观性与随机性：正如会遵循主观意志一样，主观性是随机与随机，主观与客观，常用的随机化方法简单随机化，投硬币或掷骰子随机数表计算器随机数，实验组与对照组之间的最佳分配比是1:1。对照组病例数进行分配，常用的随机化方法是分层随机化。分层的目的是使对结果有重大影响的一些因素在各组中尽可能平等。平衡分层因素的数量和等级。否则，应该组合太多的分层随机排列：每一层应该制作一个随机排列表，首先确定它属于哪一层，然后根据该层的随机表进行排列。常用的随机化方法分层随机化，和常用的随机化方法分组随机化，每个分组中的病例

6、数相等，并且分组大小(长度)是治疗数的倍数。块大小是可变的：太小-容易预测；中期分析中的特大型致骨折块，动态随机化是一种不常见的随机化方法，定义为在试验过程中随机分组的概率根据一定条件而变化的方法，它能有效地保证病例数和一些重要预后因素在试验组间的分布接近。样本量不是很大，需要考虑基线和预后因素。的缺点是分配过程复杂；为了产生选择性偏倚，双盲试验中的随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。定义：研究者和受试者都不知道受试者使用的药物是试验药物还是对照药物。评估员、监测员、数据管理员和统计分析师通常不为人知。盲法的优点是评价疗效和不良反应更客观(安慰剂组)。使实验更加科学。减少偏袒，双盲试验的困难，链

7、霉素治疗肺结核的伦理问题。许多注射不能给予对照。不可行：癌症化疗需要频繁调整剂量。反应影响：Sanicot最常见的不良反应是胃肠道反应，主要是油斑和油性大便，双盲问题(1)，不同剂量：如一次一种新药；一次两片对照药：实验组：(新药安慰剂)2对照组：对照药2次不同给药时间；如新药每天一次；每天两次对照药物实验组：新药1安慰剂1对照组：对照药物1对照药物1，双盲问题(2)-外观难以一致，双模拟技术：为试验药物和对照药物制备安慰剂，从而实现试验组和对照组之间相同的外观和给药方法。也就是说，一些新药被制成对照药物的形状，而一些对照药物被制成新药的形状。受试者轮流服用两种药物。实验组：新药安慰剂和对照药

8、；对照组：对照药物、新药物的安慰剂有时难以与药物计划一起实施，从而影响受试者的依从性。双盲问题，双盲试验中盲揭一级(码)码，统计分析二级(全)盲揭AB药品名称，临床总结，部分盲，如果客观评价很重要，可以采用盲法进行评价。两位毫无戒心的研究人员对受试者的结果进行了评估。，重复的作用，避免偶然性，提高测试的可靠性！整个测试的重复确保了测试结论的可靠性。多个研究对象的重复(重复测量)避免了作为普遍现象的个别错误。相同研究对象的重复(重复取样)提高了测量精度和样品含量。1.数据属性：数量少，数量多。2.误差大小：少，多。3.平衡好与坏：更好或更少，更坏。4.效果强度：强或弱，弱或多。临床研究中对重复病

9、例的数量有很多规定。1.监管要求。2.判断有效性的统计学原则。置信度1-，保证1-，过去信息(比率，平均值，标准差)。3.判断安全性的统计学原则：病例数应足以发现1%和0.1%的不良反应。4.当中心每个新药组都有不少于规定数量的病例时，如何保证病例数量不破盲。1.短期治疗有两个相同数量的药盒。2.漫长的治疗过程使病例数增加了20%，所有病例均已完成。不能任意选择的案例数量不相等，但不小于规定的要求。统计学的一个独特功能是它使科学家能够对其结论的不确定性进行数值评估。- Sned Ecor (1950)，数据处理和统计分析原理，临床试验的数据表达，选择方法：四个家庭和六个条目，甚至每五个有效数字

10、：第一个零是无用的，第二个零有效测量数据：平均标准偏差，平均标准误差计数数据：百分比，百分比缺失值和异常值，基本统计方法T检验，卡方检验，Ridit检验(W-M-W秩和检验，秩检验)，方差分析1) Cohran-Cox方法与不均匀测量数据方差，Satterthwaite方法， 时间序列数据对应点检验、AUC、Tmax、Cmax、治疗窗分析、正态检验、夏皮罗-维尔克W法、D、中期检验、重复显著性检验、多中心研究一致性检验、方差分析和中心间差异； 2)计数数据多中心研究的CMH-Q检验和卡值检验；3)CMH里迪，测量数据T检验的注意事项1)应根据专业选择异常数据，不一定要丢弃异常数据2)方差不规则

11、性应使用修正T值法(T值法)3)不确定数据应使用非参数(秩和、序值、W-M-W法)4)偏斜数据应使用数据转换(对数或倒数)或非参数(秩和、序值、W-M-W法)根据上述偏斜数据， 6)时间序列数据通过两组时间序列数据的T检验加有效时间窗(EW)或峰值、峰值时间加曲线下面积(AUC)或协方差、AUC、时间、变化率、治疗窗分析进行处理。 使用前应注意卡方检验(四格表法):1)数据的%不一定是计数数据(存档数据)，但每例一个数据是测量数据；2)耶茨连续性校正卡方检验共30例病例；3)四格表中某格的5种情况的费希尔精确概率检验；4)基线效应问题的变化率和值。分数增加率和分数减少率变化等级(减少1，2，)

12、5)变化问题4例：正、正、异、异常和正常恢复率，负转换率=异常/(异常)异常转换率，反弹率=正/(正、正、异)，1级更适合恢复()。无效恶化的总有效率=(治愈/临床控制和明显效果)/总观察数2数据类型双向障碍，单向有序和双向有序卡方3分析方法简单等级评分往往有偏差。需要注意的是，等级数据如：0000000120 . 40 . 7应通过等级序贯值法或Ridit法、CMH法以及临床试验的四项试验(双边、T-R或R-T是等效试验，如以前常用的T-TeSt和卡方试验(双向单边)、T-R范围内的非劣效试验(单向单边)、T-R优效试验(单向单边)、T-R(阳性药物)、T-A(安慰剂)、显著性试验、p值，反映是否存在差异没有显著差异，这并不意味着两组有相同的效果。如果数据集中或波动很小，很容易导致P05。我们应该分析：的数据是否在正常范围内，平均差值是否有临床价值，平均绝对值是否有临床意义，数据波动是否过小，当统计结论显著时，当数据波动较大或病例数较少时，容易产生P05。应分析：组异常值超出正常范围的发生率及其异常程度和临床后果，变异系数(标准差/