中药药剂学第20章ok.ppt

1、1/42,第一节 概述,一、 中药制剂稳定性研究的意义 二、 中药制剂稳定性研究的内容,2/42,一、中药制剂稳定性研究的意义,药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。,药物受各种因素影响会分解、变质，甚至产生毒性物质危及患者的健康和生命安全,在新药的研发和制备过程中，稳定性研究是 药品质量控制研究的主要内容之一,3/42,二、中药制剂稳定性研究的内容,药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量或效价、色泽产生变化。,物理性质的变化，如混悬剂中颗粒结块、乳剂的分层、破裂等。,物理稳定性变化,化学稳定性变化,生物稳定性变化,4/42,第二节 影响

2、中药制剂稳定性的因素及稳定化方法,一、 药物的化学降解途径 二、 影响中药制剂稳定性的因素 三、 中药制剂稳定化的方法,5/42,一、药物的化学降解途径,水解 酯类、酰胺类、苷类 氧化 烯醇、多烯、芳胺类、 酚噻嗪类 光化降解 吡啶类噻嗪类喹诺酮类 其他 异构化聚合脱羧,化 学 降 解 途 径,6/42,pH值 广义酸碱催化 溶剂 离子强度 表面活性剂,温度 光线 空气 金属离子 包装材料 微生物,处方因素,外界因素,二、影响中药制剂稳定性的因素,7/42,pH的影响 pH对速度常数K的影响可用下式表示：,k0表示水分子 的催化速度常数,kOH分别表示 OH 的催化速度常数,kH+ 分别表示H

3、+ 的催化速度常数,处方因素,8/42,广义酸碱催化 有些药物也可被广义的酸碱催化水解称广义的酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐均为广义的酸碱。,给出质子的物质叫广义的酸； 接受质子的物质叫广义的碱；,根据 Bronsted-Lowry 酸碱理论,处方因素,9/42,溶剂的影响 非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：,K为速度常数,为介电常数,ZA，ZB分别为发生 反应的A、B两种离子 或药物所带的电荷,k为溶剂趋向 时的速度常数,处方因素,10/42,离子强度的影响 离子强度对降解速度的影响：,K为速度常数,ZA，ZB分别为发生 反应的A、B两种离 子所带的电荷,K0是=

4、0时的速度常数,是溶液的 离子强度,处方因素,11/42,表面活性剂的影响 表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“屏障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应使稳定性的增加。但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用表面活性剂。,处方因素,12/42,温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。Arrhenius方程定量地描述了温度与反应速度之间的关系：,外界因素,A为频率因子； E为活化能； R为气体常数； T为绝对温度；,13/42,空气的影响 药物制剂受到溶解在水中或者存在于药物容器空间中的氧的影响，发生缓慢氧化反应。,外界因素,药物颜色加深或变色 产生不良气味

5、生成有害物质,14/42,光线的影响 有些药物分子受光线辐射作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。,外界因素,硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、 核黄素、叶酸、维生素A、B、 辅酶Q10、硝苯啶,15/42,金属离子的影响,外界因素,金属离子对药物的氧化、 光降解有明显的催化作用,金属离子也可以与药物形 成复合物，使其降解,16/42,包装材料的影响 常用的包装容器材料有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。但同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，如水蒸气和氧气可以透过塑料进入包装内部，内部的水分和挥发性药物也可能透出。,外界因素,17

6、/42,微生物 微生物广泛存在于自然界，药物原料本身和药物制剂生产、储存过程都极易引入微生物，在适宜条件下微生物生长繁殖会影响药物质量，甚至失去药效，若微生物代谢产生有毒物质则会引起不良反应，危及患者生命。,外界因素,18/42,三、中药制剂稳定化的方法,控制金属离子 制成固体制剂 改进工艺 制成包合物或 微粒给药系统,调节pH值 降低温度 避光 驱氧或加抗氧剂 改变溶剂 制成衍生物,19/42,调节pH值,药物水解可受到H+和OH的显著影响，通过测定不同pH下药物降解反应的速率常数，是研究制剂处方首先要解决的问题。以log k 对pH作图，绘制pH-反应速率曲线，曲线的转折点就是药物最稳定的

7、pH值，即(pH)m。,中药液体制剂pH值的调整要 考虑制剂的稳定性，还要考虑 药物溶解度和药效及人体适应性,三、中药制剂稳定化的方法,20/42,降低温度 中药制剂制备过程中，往往需要提取、浓缩、干燥、灭菌等高温下的操作，这时应注意温度对有效成分稳定性的影响。,在保证灭菌完全的情况下缩短灭菌时间 或降低灭菌温度,选用不经高温过程的前处理和灭菌工艺， 如超临界CO2萃取技术和辐射灭菌法,针对具体药物，设计适宜剂型，制定合理 的工艺，成品要低温贮藏以保证质量,三、中药制剂稳定化的方法,21/42,改变溶剂,在水中很不稳定的药物，可用极性小且介电常数低的溶剂 加入适量非水溶剂以延缓药物的水解 可用

8、适宜的增溶剂、助溶剂、潜溶剂等改善药物溶解性,较好的溶解性和分散性、 化学性质稳定、 不影响药效和含量测定、 毒性小,三、中药制剂稳定化的方法,22/42,避免光线,采用棕色玻璃瓶包装或在容器 内衬垫黑纸、避光保存等,对光敏感的中药制剂， 制备过程中要避光操作,胶囊剂的囊材和片剂的包衣材料 中加入遮光剂可减少药物的光化降解,三、中药制剂稳定化的方法,23/42,驱逐氧气、添加抗氧剂,添加抗氧剂、协同剂等方法来 降低或消除氧气对药物的影响,将蒸馏水煮沸5分钟应并立即使用,储存在密闭容器中在溶液中，容器 中通入惰性气体如二氧化碳、氮气,三、中药制剂稳定化的方法,24/42,控制微量金属离子,选用纯

9、度较高的原辅料,操作过程中避免与金属器具的接触,加入螯合剂，如依地酸盐、枸橼酸、 酒石酸,三、中药制剂稳定化的方法,25/42,制成固体制剂,供注射用的制剂可制成注射用无菌粉末,供口服用的制剂可制成片剂、胶囊剂、 颗粒剂,应注意固体化过程（中药提取液的 浓缩和干燥）中对有效成分的影响， 尽量采用低温或快速干燥法,三、中药制剂稳定化的方法,26/42,改进制备工艺,采用超临界CO2萃取技术可一定程度 避免有效成分降解,个别对湿、热、光均很敏感的药物， 可采用联合式压制包衣制成包衣片,采取适宜的制剂工艺和采用 新技术、新方法有助于改善 和提高中药溶液剂的稳定性,三、中药制剂稳定化的方法,27/42

10、,制成包合物或微粒给药系统,许多药物都可做成包合物，或制备成微囊、 微球、纳米粒、脂质体等微粒给药系统改善其 溶解度，提高其稳定性。,三、中药制剂稳定化的方法,28/42,制成稳定的衍生物,对于在水溶液中不稳定的药物，可制备成 稳定的衍生物，如难溶性盐、酯类、酰胺类,将有效成分制成前体药物也可提高其稳定性， 改变药物体内过程，降低毒副作用与刺激性,三、中药制剂稳定化的方法,29/42,第三节 中药制剂的稳定性考察方法,一、 稳定性试验目的、要求考察项目 二、 稳定性试验法 三、 经典恒温试验,30/42,一、稳定性试验目的、要求与重点考察项目,稳定性试 验的目的,考察原料药或药物制剂在温度、湿

11、度、 光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输 条件提供科学依据 通过试验建立药品的有效期,31/42,二、稳定性试验方法,影响因素试验,加速试验,长期试验,32/42,三、经典恒温试验,将样品分别置于不同温 度的恒温容器中，定时 取样测定含量,以同一温度下药物浓度 或浓度的其他函数对时 间作图，判断反应级数,求出各温度的反应速率 常数k1，k2，k3等,以lnk对1/T作图，所得 直线外推至室温得k25,将k25带入药物降解反应 速率方程即可求出药物在 室温下的半衰期和有效期,33/42,有效期和半衰期的含义及计算,药物含量降低10%所需的时间（即t0.9）为有效期,药物

12、含量降低50%所需的时间（即t1/2）为半衰期,34/42,第四节 中药固体制剂的稳定性,一、 中药固体制剂吸湿 二、 中药固体制剂分解平衡 三、 固体制剂稳定性试验的特殊要求,35/42,一、中药固体制剂吸湿,是衡量药物和中药固体制剂吸湿性的重要指标，CRH与吸湿性成反比。,防止吸湿 的方法,减少制剂原料中的杂质，以降低其吸湿性,加入适宜辅料或吸水剂,将散剂改制成颗粒剂，以减少表面积,可起到显著的防湿效果；采用防湿包装,临界相对湿度,36/42,二、中药固体制剂的分解平衡,若固体制剂分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程：,37/42,三、固体制剂稳定性试验的特殊要求,根据固体药物制剂稳定性的特点，其稳定性试验有一些特殊要求，如：,每个样品必须测定水分 加速试验过程中也要测定 样品必须置于密封容器内 试验温度不宜过高等,38/42,1. 不能防止药物氧化的方法是（ ） A 降低温度 B 避免光线 C 通入二氧化碳气体 D 加抗氧剂 E 金属离子络合剂 2. 关于防止药物水解的方法，错误的是（ ）