esmo肺癌免疫治疗研究进展.pptx

1、,2016 ESMO肺癌免疫治疗研究进展,2016ESMO肺癌免疫治疗研究进展,一线 LBA8：KEYNOTE-024，Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLC LBA46：KEYNOTE-021G，Pembrolizumab一线联合 LBA7：CheckMate 026，Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC 二线 LBA44：OAK，Atezolizumab LAB45：SUNRISE， Bavituximab 早期肺癌及SCLC LBA41：Nivolumab新辅助治疗 1425PD：Atezolizumab治疗ES-SCLC的Ia期研究 安全性 107

2、7P：免疫相关不良反应的荟萃分析,KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) 50%,LBA8 KEYNOTE-024：Pembrolizumab（Pembro）对比含铂化疗（化疗）一线治疗PD-L1高表达 （TPS）50%晚期NSCLC,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,晚期NSC

3、LC治疗模式,含铂化疗维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案 Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合 获欧盟批准用于治疗一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLC Ib期研究KEYNOTE-001证实 在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关1-3 PD-L1 TPS50%的初治NSCLC患者（n27）3 ，ORR达到58，24个月OS达到61,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,TPS：肿瘤分数

4、（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例）,KEYNOTE-010: PD-L1表达水平与Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的OS获益密切相关,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,PD-L1 TPS 1%,TPS=肿瘤比例评分 (肿瘤细胞膜PD-L1染色的患者比例) 转载自The Lancet,Vol.387,Herbst RS et al,Pembrolizumab versus docetaxel for previous treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(K

5、EYNOTE:010):a randomized controlled trial,pp 1540-1550,版权所有2016，经Elsevier允许,PD-L1 TPS50%,PD-L1表达与Pembrolizumab,KEYNOTE-001研究中，通过独立建模和模型验证，确定以50作为PD-L1 TPS边界值 已获FDA批准及CE认证的伴随诊断方式：PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（Dako）,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,阴性,KEYNOTE-024 研究设计,关键研究终点： 主要终点： PFS（基于RECIST v1.1，IC

6、R） 次要终点： OS，ORR，安全性 探索性终点：DOR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准,KEYNOTE-024 研究设计：评价系统,疗效评估 PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako） 肿瘤影像学评估：每9周 肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估 治疗方案变更 影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract

7、 LBA8,KEYNOTE-024 研究设计：统计学假设,计划样本量：300例 单侧 2.5 预设两次中期分析及最终OS分析 第二次中期分析（IA2）：首次PFS及中期OS 175例PFS事件及110例OS事件 单侧2.0（预设PFS HR 0.55，可信度97） 如证实pembro组的PFS优效性，则进一步做OS的优效性检验 IA2的数据截至日期：2016年5月9日 189例PFS事件及108例OS事件 中位随访时间11.2个月（6.39.7）,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,患者流,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstra

8、ct LBA8,患者基线特征,分层因素：东亚人群，ECOG PS，鳞癌,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,KENOTE-024: PFS与OS,由于pembrolizumab疗效优越 DMC建议停止该研究,ORR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,n = 6 n = 63,n = 1 n = 41,ORR, % (95%CI),45%,28%,17% P = 0.0011,基于RECIST v1.1，IRC 数据截至日期：2016

9、年5月9日,PFS亚组分析,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,药物暴露与安全性总结,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,治疗相关不良事件(10%),M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,恶心,贫血,乏力,食欲,腹泻,中性 粒细胞减少,呕吐,发热,便秘,口腔炎,中性 粒细胞 计数,血小板 减少,Pembrolizumab 化疗,级别 1-2 3-4,血小板 计数,白细胞 计数,截止日期：2016年5月9日,发生

10、率 (%),Pembrolizumab的免疫介导的不良事件,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,50,45,30,35,30,25,20,15,10,5,0,甲状腺 机能 减退,甲状腺 机能 亢进,肺炎,输注反应,严重 皮肤 毒性,甲状 腺炎,结肠炎,肌炎,垂体炎,肾炎,胰腺炎,T1DM,级别,总发生率 任何级别：29% 3-4级：10% 无5级事件,截止日期：2016年5月9日,发生率 (%),1-2,3-4,总结,本研究证实在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，Pembrolizumab显著改善PFS（HR0.50） Pembr

11、olizumab显著改善OS（HR0.60） 尽管化疗组超过50以上患者交叉接受Pembrolizumab Pembrolizumab较化疗组显著增加ORR：45 vs 28 Pembro组观察到6例CR患者 与化疗相比，Pembro组治疗相关不良反应发生率明显降低,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,结论,对于晚期NSCLC的治疗，200mg Q3W是Pembrolizumab的最佳剂量选择 Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控 晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1 TPS50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群 Pembrol

12、izumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准 上市申请已提交多个机构审批,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,Randomized, phase 2 study of carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy for advanced NSCLC: KEYNOTE-021 cohort G,LBA 46 KEYNOTE-021G队列：卡铂/培美曲塞Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的随机对照II期研究,Ba

13、rlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,背景,无驱动基因异常的NSCLC的一线标准治疗是含铂双药化疗维持治疗 Pembrolizmab 抗PD-1的高亲和力，人源化单克隆IgG4k 抗体 阻断PD-1与PD-L1和L2的结合 单药治疗晚期NSCLC显示疗效1-4 EU批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC二线 以上治疗,1. Garon EB et al. N Eng J Med, 2015; 372:2018-2028. 2. Chatterjee M et al, Ann Oncol. 2016; 27:1291-1298. 3. Herbst et al, L

14、ancet 2016; 387:1540-1550. 4. Reck M et al. Presented at ESMO congress , October 7-11, 2016 Vienna, abstr LBA8.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,联合化疗和免疫治疗的原理,化疗有多方面的免疫调节效应，包括1： 降低免疫抑制性细胞的数量和活性（例如：调节性T细胞，M2 巨噬细胞，髓系来源抑制性细胞） 诱导免疫原性死亡 增加肿瘤抗原递呈 激活和诱导树突状细胞成熟 增加效应T细胞功能 化疗能够诱导肿瘤细胞PD-L1表达2-4,1. Apoteh L

15、et al. Ann Oncol. 2015; 26;1813-1823. 2. Peng J et al, Cancer Res. 2015; 75: 5034-5045. 3. Grabosch S et al, J Immunother Cancer. 2015; 3(suppl 2):P302. 4. Zhang P et al. Cancer Sci. 2016; doi: 1111/cas. 13072,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,KEYNOTE-021(NCT02039674),Pembrolizmab为基础的联合治疗晚期NSCLC的

16、多队列1/2期研究： C队列：pembrolizumab 2或10mg/kg Q3W+卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞NSCLC（N=24） 抗瘤活性 ORR：71%，与PD-L1表达水平无关 PFS：中位10.2个月 OS：中位时间尚未达到 安全性 1 DLT（pembrolizumab 10mg/kg出现1例3级毒性表皮坏死） 无预期外的毒性反应 无治疗相关死亡 除了DLTa，没有其它导致治疗中断的治疗相关AEs,ASCO 2016 poster 报道后，一例复发皮疹是发在研究结束后卡铂使用阶段，这个事件认为不属于DLT Gadgeel SM et al, Presented at 2016 A

17、SCO Annual Meeting, June 3-7,2016, Chicago, IL, USA; abstr 9016,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,KEYNOTE-021 G队列,研究终点 主要研究终点：ORR（RECIST v1.1，设盲， 独立中央评审） 关键次要研究终点： PFS 其它次要研究终点：OS，安全性，PD-L1表达与治疗活性,PD=疾病进展 a. 随机分层因素 ： PD-L1 TPS1% vs 1% b. 允许培美曲塞500mg/m2 Q3W维持治疗,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46

18、,统计学设计,研究总体alpha：严格控制到单侧2.5% 首先应用到ORR（约108例患者，检测ORR30%的差异的效能是89%） 如果pembro+化疗证实了ORR的优越性，PFS的优越性将被检测，单侧2.5%（68个PFS事件，检测PFS HR 0.5的效能是81.5%） 分析时间：最后一例患者入组后6个月 数据截止时间：2016.8.8 中位随访时间：10.6个月（范围：0.8-19.3）,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,研究治疗的分布,28例仍在治疗 31例终止 -17例进展 -6例AEs -4例放弃 -3例医生决定 -1例禁止治疗,19例仍在

19、治疗 43例终止 -31例进展 -6例AEs -3例放弃 -2例医生决定 -1例禁止治疗,单纯化疗 63例分配 62例治疗 43例培美曲塞维持(69%),Pembrolizumab+化疗 60例分配 59例治疗 50例培美曲塞维持(85%),123例患者随机分配,219例患者筛查,数据截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,基线特征,数据截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,客观反应率RECIST v1.1 盲目，独立的中央审查,Pembro +化疗,单纯 化疗,26%

20、 P=0.0016,ORR(95%CI),DOR=持续反应；TTR=反应时间 a, 存活且没有疾病进展,数据截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,最佳总体反应RECIST v1.1 盲目，独立的中央审查,a, 仅显示确认反应 b. 没有后基线扫描或基线/后基线扫描没有经独立中央盲评 数据截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,PFS,数据截止：2016年8月,77% 63%,13.0月 8.9月,6,50,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 L

21、BA46,OS,数据截止：2016年8月,12,75% 72%,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,PD-L1状态与ORRRECIST v1.1 盲目，独立的中央审查,Pembro +化疗,单纯化疗,水平虚线代表总人群的ORR 数据截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,暴露与AE总结,数据截止日期：2016/8/8,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,发生率15%的治疗相关AEs,数据截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 20

22、16 LBA46,免疫相关AEs,a Pembrolizumab联合化疗组有3例患者同时出现甲亢和甲减，单纯化疗组没有同时发生甲亢和甲减的患者。 数据截止：2016年8月,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,总结,Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞一线治疗晚期非鳞NSCLC优于单纯卡铂/培美曲塞化疗。 化疗联合Pembro后ORR较单纯化疗提高了近一倍：55% vs 29% 进展和死亡风险几乎减半：PFS HR0.53，联合治疗组mPFS超过一年 OS两组相似：半年存活率92% Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞可耐受，安全谱可管理 P

23、embrolizumab联合卡铂/培美曲塞可作为晚期非鳞NSCLC的一线治疗的有效选择,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA46,CheckMate 026: A Phase 3 Trial of Nivolumab vs Investigators Choice (IC) of Platinum-Based Doublet Chemotherapy (PT-DC) as First-Line Therapy for Stage IV/Recurrent Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) Positive NSCLC,LBA7_

24、PR Checkmate 026:Nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗的3期研究,Checkmate 026,Nivolumab能给患者提供长期高质量的生存，是多种恶性肿瘤的标准治疗，其中也包括了用于经治NSCLC(基于checkmate 017和057的结果) Checkmate 012(一线NSCLC 1期研究；nivolumab 单药队列：n=52)提示随着PD-L1表达水平的升高，nivolumab的临床活性亦增强；在PD-L1低表达或未表达患者中同样观察到了活性 Checkmate 026（NCT02041533）是一个开放标

25、签的国际3期研究，旨在比较nivolumab对比研究者选择的含铂双药化疗用于IV期或复发PD-L1阳性NSCLC一线治疗疗效及安全性,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 研究设计,*Gemcitabine + cisplatin 或 carboplatin, paclitaxel + carboplatin, 或 pemetrexed + cisplatin 或 carboplatin,主要入选标准： IV期或复发NSCLC 既往未接受过针对晚期疾病的系统治疗 无对可及靶向治疗药物敏感的EGFR/ALK突变 PD-L1 1% 随机前

26、至少2周接受过针对性治疗的CNS转移患者,R,直至疾病进展或 毒性不可耐受,研究者选择的含铂双药化疗* N=270,Nivolumab 3mg/kg IV q2w N=271,允许交叉至nivolumab,主要研究终点： PFS（PD-L1 TC 5%） 次要研究终点： PFS (PD-L1 TC 1%) OS ORR,随机分层因素： PD-L1表达（5% vs 5%） 组织类型（鳞癌vs非鳞癌）,直至疾病进展,肿瘤扫描每6周一次直至48周后改为每12周一次,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 统计学考量,Socinski, et

27、al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 基线数据(所有接受治疗患者),Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 基线数据(所有接受治疗患者),Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 治疗情况总结（所有接受治疗患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026主要研究终点（在PD-1+ 5%中根据IRRC评估PFS）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,HR=1.1

28、5 (95% CI; 0.91, 1.45), P=0.2511,Checkmate 026 安全性总结（所有接受治疗患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 治疗相关选择性Aea（所有接受治疗患者）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,a. 选择性AE是指可能具有免疫性病因需要定期监测/干预的不良事件，包括从接受首剂研究药物至最后一次用药至用药后30天内或nivolumab交叉后首剂治疗,Checkmate 026 后续系统治疗（PD-L1 5%）,Socinski, et al. ESMO 2

29、016 LBA7_PR,接受治疗的患者中18.7%（n=209）仍在接受随机的研究治疗 接受治疗的患者中5.3%（n=206）仍在接受随机的研究治疗 患者可能接受了超过1次的后续系统治疗,Checkmate 026 OS ( PD-1+5%),Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,所有随机患者(1% PD-L1+):HR=1.07(95%CI:0.86,1.33),Checkmate 026 疗效汇总（PD-L1 5%）,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 PFS以及OS亚组分析（所有随机患者）,So

30、cinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Checkmate 026 总结,Nivolumab未达到预设的主要研究终点，PFS对比单纯化疗未显示出优势 安全性结果与Nivolumab已知的安全性事件相一致；较化疗相比，Nivolumab治疗相关的3-4级不良事件更少见 OS结果在Nivolumab与化疗组相类似，均较历史对照相比存在优势 化疗组中60.4%的患者后续接受了Nivolumab治疗 探索性亚组分析结果与总体研究结果相一致,Socinski, et al. ESMO 2016 LBA7_PR,Primary analysis from OAK, a rando

31、mized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC,LBA44 OAK研究主要分析: Atezolizumab对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的随机III期研究,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,背景,Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动1,2 在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizuma

32、b显著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m; HR=0.69) 3,4 OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究,1. Herbst Nature 2014. 2 Chen Immunity 2013. 3. Fehrenbacher Lancet 2016; 4. Smith J Clin Oncol 2016.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,III期OAK研究设计,Atezolizumab 1200mg iv q3w,多西他赛 75mg/m2 iv q3w,局部晚期/转移性NSCLC 接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗 任

33、何PD-L1状态 N=1225例患者入组a,R 1:1,进展或无临床获益,进展,分层因素 PD-L1表达 组织类型 化疗线数,主要研究终点(入组前850例患者) ITT人群OS TC或IC PD-L1 1%患者的OS 次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety,a 预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OS TC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,基线特征，ITT(N=850),Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA

34、44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者,a 未分层HR TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达1%(TC和IC）TC0和IC0; 45% 患者,a 未分层HR，b P值用于表述目

35、的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达50%(TC)或10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者,a 未分层HR，b P值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,PD-L1表达亚组OS,a 分层HR（ITT, TC1/2/3或IC1/2/3)，b 未分层HR（亚组) TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,亚组 TC3或

36、IC3 TC2/3或IC2/3 TC1/2/3或CI1/2/3a TC0和IC0 ITTa,N=425 20.5 16.3 15.7 12.6 13.8,N=425 8.9 10.8 10.3 8.9 9.6,0.2,1,2,HRa,0.41,0.67,0.74,0.75,0.73,中位OS (月),Atezolizumab,多西他赛,研究中的比例,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,16%,31%,55%,45%,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,组织类型亚组OS,a 未分层HR，b P

37、值用于表述目的 组织类型来自eCRF，OS，总体生存,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS亚组分析,a 分层HR（ITT），b 未分层HR（各亚组） OS：总体生存,N(%) 330(39) 520(61) 453(53) 397(47) 315(37) 535(63) 640(75) 210(25) 156(18) 694(82) 85(10) 765(90) 59(7) 203(24) 85(10) 628(74) 850(100),亚组 女 男 65岁 65岁 ECOG PS0 ECOG PS1 既往1个治疗方案 既往2个治疗方案 未吸烟 曾/正

38、吸烟 CNS转移 无CNS转移 KRAS突变 KRAS野生型 EGFR突变 EGFR野生型 ITT,HRa 0.64 0.79 0.80 0.66 0.78 0.68 0.71 0.80 0.71 0.74 0.54 0.75 0.71 0.83 1.24 0.69 0.73,N=425 16.2 12.6 13.2 14.1 17.6 10.6 12.8 15.2 16.3 13.2 20.1 13.0 17.2 13.8 10.5 15.3 13.8,N=425 11.2 9.2 10.5 9.2 15.2 7.6 9.1 12.0 12.6 9.3 11.9 9.4 10.5 11.3

39、16.2 9.5 9.6,中位OS (月),Atezolizumab,多西他赛,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,后续治疗,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,PFS,研究者评估的PFS，依据RECIST v1.1 a 分层HR（ITT, TC1/2/3或IC1/2/3)，未分层HR（亚组） b P值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,亚组 TC3或IC3 TC2/3或IC2/3 TC1/2/3或CI1/2/3a TC0和IC0

40、 ITTa,N=425 4.2 4.1 2.8 2.6 2.8,N=425 3.3 3.6 4.1 4.0 4.0,中位PFS (月),Atezolizumab,多西他赛,Atezolizumab更好,多西他赛更好,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,ORR 和 DOR,TC3或IC3,TC2/3或IC2/3,TC1/2/3或IC1/2/3,TC0或IC0,ITT850,ORR(%),客观反应率,研究者评估经确认的ORR，依据RECIST v1.1 DOR，持续反应；NE，未评估；ORR，客观反应率 TC，肿瘤细胞；IC，肿瘤浸润免疫细胞,Barlesie

41、t al, et al. ESMO 2016 LBA44,安全性总结,a 39%的患者接受了Atezolizumab的进展后治疗 b 呼吸道感染,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,免疫相关AEs,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,两组差异5%的所有AE,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,总结,OAK首次展示了靶向PD-L1抗体的III期临床研究数据 Atezolizumab显著改善了总人群OS：中位13.8 vs 9.6;HR 0.73 OS的获益可以不考虑PD-L1的表达水

42、平(PD-L1表达1%的人群HR 0.75； PD-L1表达50% TC或10% IC的人群 HR 0.41) 各亚组人群均显示一致的OS获益，包括组织类型(鳞癌/非鳞癌均HR 0.73)，有CNS转移的患者(HR 0.54)和从不吸烟的患者(HR 0.71) 对比多西他赛Atezolizumab显示了更好的耐受性，没有新发不良反应，免疫相关AEs发送率低,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,LBA45 Bavituximab联合多西他赛后线治疗IIIb/IV期非鳞非小细胞肺癌的III期多中心临床研究(SUNRISE),A Phase III, Multi

43、center Trial of Bavituximab Plus Docetaxel in Patient with Previous Treated Stage IIIb/IV Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer(SUNRISE),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,磷脂酰丝氨酸(PS): 肿瘤免疫靶点,正常细胞,凋亡细胞,PS 存在于细胞膜的内侧层,PS翻转到凋亡细胞的外侧(标记细胞被吞噬清除并抑制免疫激发),在凋亡细胞和肿瘤微环境中表露在细胞膜外 保持正常的免疫抑制功能从而维持组织稳

44、态及避免自身免疫,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,=PS,Bavituximab,Bavituximab是首个通过与2糖蛋白1(2-GP1)结合从而抑制PS的IgG1抗体 以肿瘤细胞、肿瘤血管、以及外泌体表面的PS为靶点 打破肿瘤微环境中的免疫耐受 激活髓系抑制细胞并促进M2巨噬细胞向M1转化 增加促炎性细胞因子如IFN-以及IL-12的分泌 促进树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的活化,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,研究背景,抗PS抗体能直接抑制肿瘤的增长并增

45、强化疗及放疗的抗肿瘤效果 Bavituximab联合标准细胞毒治疗的耐受性良好，根据药代动力学数据3mg/kg每周被选定用于后续研究1,2 双盲的II期临床研究(NCT01138136)显示了Bavituximab联合多西他赛2线治疗非鳞NSCLC的有效性(中位OS 11.7 vs.7.3个月; HR = 0.66)3 本研究是一项评估Bavituximab联合多西他赛对比多西他赛后线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的安全性及有效性的双盲全球III期临床研究 需要473个OS事件来提供80%的检验效能，单侧2.5%为统计学差异，预估的中位OS为9.1 vs 7.0 个月(HR 0.77),Gerber

46、 DE, et al. Clin Cancer Res. 2011 Digumarti R, et al. Lung Cancer. 2014 Gerber DE, et al. Clin Lung Cancer. 2016,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,SUNRISE(NCT01999673)研究设计,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,IIIb/IV期非鳞NSCLC 既往接受过1次针对晚期疾病的含铂双药化疗 已知EGFR, ALK突变接受合理的靶向治疗后出现进展

47、 ECOG PS 0-1 允许既往接受过免疫治疗 N=597,安慰剂 QW 直到PD或不可耐受的毒性 + 多西他赛 75mg/m2 IV Q3W 最多6个周期,Bavituximab 3mg/kg IV QW 直到PD或不可耐受的毒性 + 多西他赛 75mg/m2 IV Q3W 最多6个周期,1:1,主要研究终点 OS 其他研究终点 ORR(ICR) PFS(ICR) 安全性 PK QoL(LCSS) 标记物探索 包括2-GP1及其 他免疫相关,ICR = 独立的中央评估,分层因素包括区域，肿瘤分期，既往的维持以及靶向治疗,基线数据,David R. Spigel, et al. ESMO 2

48、016 Abstract LBA45,治疗及安全数据总结,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,患者报告10%的治疗相关AE,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,3-4级中性粒细胞减少合并发热发生于5%的安慰剂组和8%的Baituximab组,总生存(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,安慰剂+多西他赛组 vs. Bavituximab+多西他赛组分别有15%和17%的患者接受后续免疫治疗,OS森林图（

49、ITT）,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,无进展生存(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,客观缓解率(ITT),David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,*根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel exact方法计算。分层因素包括肿瘤分期, 地理区域, 既往的维持或靶向治疗史,客观缓解特征图,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA4

50、5,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,时间 (月),至首次缓解时间 持续缓解中,Bavituximab+多西他赛,安慰剂+多西他赛,不同基线2-GP1水平下的总生存,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,研究结论,Bavituximab联合多西他赛的安全谱与安慰剂联合多西他赛相似 在多西他赛的基础上加用bavituximab在ITT人群中没能改善总体生存 2-GP1水平或许可用于筛选更能从bavituximab治疗中获益的患者，该可能性将在未来的前瞻性研究中进行验证 其他的标记物也正在研究中，或许能指导该药在未来的开

51、发,David R. Spigel, et al. ESMO 2016 Abstract LBA45,NEOADJUVANT ANTI-PD-1, NIVOLUMAB, IN EARLY STAGE RESECTABLE NSCLC,LBA41 抗PD-1抗体Nivolumab用于早期可切除NSCLC新辅助治疗,Forde , et al. ESMO 2016 Abstract LBA41,Nivolumab用于早期NSCLC新辅助治疗的合理性,肿瘤内PD-1/PD-L1相互作用是一种重要的免疫抑制途径 阻断PD-1/PD-L1通路的药物能够延长一些晚期NSCLC患者的生存 I-III期NSC

52、LC患者预后较差，辅助化疗仅能略微延长生存 新辅助免疫治疗 能够对病理反应进行相关的科学分析和评价 能够增强系统免疫力来应对隐匿性转移灶,Forde , et al. ESMO 2016 Abstract LBA41,新诊断的、可切除的 I （2cm）/II/IIIA 期NSCLC,研究设计 PFS, 5.5 个月 vs 5.3 个月; OS, 9.6 个月 vs 9.4 个月） 尽管一线治疗有效率很高，但是多数患者往往会很快复发并且对化疗耐药，因此需要为患者提供更多治疗选择。,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,研究背景,Atezolizum

53、ab单药用于肺癌 Atezolizumab是一个人源化的抗PD-L1单抗，阻断PD-L1与PD-1以及B7.1（CD80）的结合，抑制PD-1/PD-L1信号，从而恢复肿瘤特异性T细胞免疫活力 PD-L1在多瘤种的肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润的免疫细胞（IC）上表达，包括NSCLC和SCLC。 Atezolizumab保留了PD-L2/PD-1 的相互作用，潜在的维持了周围免疫的平衡 在多项NSCLC临床研究中（ I期 PCD4989g， II期 BIRCH, FIR 和 POPLAR 以及 III期 OAK），Atezolizumab显示了良好的临床活性和安全性。 TC和IC PD-L1高表达

54、的患者从Atezolizumab治疗中获益更多 更长的随访发现，PD-L1表达与不表达的患者均能从Atezolizumab的治疗中获益,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,研究背景,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,Atezolizumab单药用于广泛期小细胞肺癌的合理性 SCLC的高频体细胞突变体是它可能是一种高免疫原性的肿瘤，适合接受PD-L1/PD-1抑制剂治疗 有吸烟史的NSCLC患者能够从PD-L1/PD-1抑制剂治疗中获益 以上的信息以及Atezolizumab单药用于NSCLC的

55、良好结果为评价其在ES-SCLC的临床疗效和安全性提供了强有力的合理性。,研究方法Atezolizumab Ia 期研究(PCD4989g),C，周期；D，天；DLT，剂量限制性毒性；NSCLC，非小细胞肺癌；PD-L1，程序性死亡配体1；RCC；肾癌；TNBC，三阴乳腺癌；UBC，尿路上皮癌,Ia期研究（PCD4989g）扩大队列 主要目的：评估Atezolizumab安全性和耐受性，确定最大耐受剂量及II期研究推荐剂量 关键入组标准：不可治愈的或转移性的肿瘤；根据RECIST1.1病灶可测量；ECOG PS0 或1,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1

56、425PD,DLT观察时间 C1 D1-21,使用标准的I阶段DLT标准 剂量0.3mg/kg时标准3+3,剂量扩大阶段 (进行中),剂量递增阶段,研究方法,从2013.4.2到2015.5.26，扩大阶段入组ES-SCLC患者 起初入组患者需要进行PD-L1筛选，后来研究方案修订，患者入组无需考虑PD-L1状态 Atezolizumab iv 15mg/kg 或1200mg q3w,至16周期或者无临床获益 根据方案，患者开始接受最多16周期治疗，随访阶段发生进展后可以选择再次接受治疗。后来方案修订为允许患者用药至16周期以上，直到失去临床获益。 根据RECIST1.1对肿瘤进行评价，并采用

57、免疫相关反应评价标准（irRC）捕捉肿瘤免疫相关的非经典反应。 数据截止时间：2016.3.31,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,研究采用VENTANA PD-L1 (SP142) IHC 对TC和IC上的PD-L1表达水平进行检测，评分标准如下：,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,研究方法,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,研究方法,探索性标志物分析 留存肿瘤基因表达分析 采用BioMark HR real-time PCR platf

58、orm (Fluidigm)，对PD-L1 RNA 及效应T细胞 (Teff)基因特征性表达进行分析。（肿瘤Teff 特征性表达是指CD8A, GZMA, GZMB, IFN, EOMES, CXCL9, CXCL10 和 TBX21的中位Z-Score） 中位cut off值被引入来区分标志物-高和标志物-低亚组 如果有条件，则对基线和治疗中的肿瘤活检标本进行肿瘤浸润淋巴细胞（TILs； HE染色），CD8 T细胞和IC上的PD-L1 水平进行评估 TILs和PD-L1 表达根据肿瘤区域比例进行评分，CD8根据肿瘤中心CD8+细胞比例进行评分,最初5例患者为PD-L1筛选患者，后面12例未进

59、行筛选 ;ULN：正常值上限; a16例中的5例,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,患者基线特征,治疗相关不良事件,Atezolizumab总体耐受性良好 中位给药3周期（范围，1-32） 11例患者中发生所有级别治疗相关性AE，多数为1-2级 2例（12%）患者中发生3-4级治疗相关AE，除低血压外都为3级。（1例患者因3级肺炎停药） 1例患者发生5级治疗相关AE（肝脏衰竭）,Sequist , et al. ESMO 2016 Abstract 1425PD,其他发生率10%（n=1）的不良事件有：ALT升高，关节痛，AST升高，血胆红素升高，血肌酐升高，视力模糊，肝衰竭，过敏，低钠血症，低血压，甲低，缺氧，关节肿胀，斑丘疹，肌无力，肌肉骨骼不适，肌肉痛，指甲苍白，恶心，胸水，肾衰，窦性心动过速，晕厥，体重降低。 截至：2016.3.31,对Atezolizumab确定的反应,根据irRC,