肿瘤免疫治疗46049.ppt

1、、1、肿瘤学概论，第十九章肿瘤免疫治疗，第四篇肿瘤治疗，目的和要求，掌握：免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用自动免疫治疗和被动免疫治疗熟悉：非特异性免疫调节剂治疗； 了解：肿瘤免疫治疗发展史。 主要内容，第一节概述第二节肿瘤免疫治疗分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用，主要内容，第一节概述第二节肿瘤免疫治疗分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用，而肿瘤免疫治疗概念肿瘤免疫治疗(cancer immunotherapy )是利用人体的免疫反应历程。第一节简介、1890s、William Coley、化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌滤液用于治疗癌症患者，1957、Burnet提出了“肿瘤免疫监测学说”

2、，肿瘤细胞球表达肿瘤抗原， George Khler和Csar Milstein认为激活免疫系统可以清除肿瘤，建立了制备单克隆抗体的杂交瘤技术，Rosenberg用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤，1980s，Oldham提出了生物反应调节理论， 将生物治疗作为肿瘤治疗的第四模式，1980s，200，是肿瘤免疫治疗发展的简要历史，2010，2011，FDA行政许可自身DC疫苗Provenge用于内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌的治疗， FDA行政许可CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于黑色素瘤治疗，第一节是肿瘤免疫治疗的原理是增强抗肿瘤三、肿瘤免疫治疗的原理、第一节概要、主要内容、第

3、一节概要第二节概要肿瘤免疫治疗的分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用， 第二节根据肿瘤免疫治疗的分类、作用机制可分为三种作用机制：一、主动免疫治疗、二、被动免疫治疗、三、非特异性免疫调节剂治疗、一、主动免疫治疗、概念：也被称为肿瘤疫苗，主要利用；特征：肿瘤疫苗对已经患病者进行免疫接种，对肿瘤患者的机体进行肿瘤治疗形成免疫记忆，抗肿瘤作用较持续。 一、自主免疫治疗，一、自主免疫治疗，分类：肿瘤细胞球疫苗、肿瘤肽(蛋白)疫苗、树突细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗，目前许多肿瘤疫苗尚处于初步临床试验阶段，并有黑色素瘤，作为批准的进展期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗实例， 1 .肿瘤细胞球疫苗

4、2 .肿瘤肽(蛋白)疫苗3.DC疫苗4 .抗独特型抗体疫苗5 .基因疫苗、肿瘤全细胞疫苗、肿瘤细胞裂解物疫苗、基因修饰肿瘤细胞疫苗3.DC肿瘤自主免疫治疗分类，1 .肿瘤细胞疫苗，1 .肿瘤细胞疫苗； 概念：采用灭活的自体或异体肿瘤细胞球作为疫苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，是最快、最多的肿瘤疫苗，一、自主免疫治疗，1 .肿瘤细胞球疫苗，特点：自体肿瘤但难以获得肿瘤组织，制备过程复杂，机体免疫耐受性及肿瘤抗原稀释等由于作为异体肿瘤细胞球疫苗的异体肿瘤细胞球和患者的自体肿瘤细胞球中存在交叉抗原，有一部分取代自体肿瘤疫苗，解决自体肿瘤细胞球来源有限的问题。但大多数异体肿瘤细胞球疫苗与患者肿瘤的组织

5、学类型及肿瘤相关抗原不一致，临床效果被忽略。 一、自主免疫治疗、肿瘤全细胞球疫苗富含肿瘤抗原，如自身肿瘤细胞球疫苗具有全肿瘤细胞球的抗原。 肿瘤全细胞球疫苗必须完全失活才能在临床上使用。 例：结肠癌疫苗OncoVAX是经放射处理患者肿瘤细胞球和卡介苗疫苗的混合，目前已列入初始临床试验，分类： 1、肿瘤细胞球疫苗，一、自主免疫治疗，肿瘤细胞球裂解物疫苗，以肿瘤细胞裂解或外分泌小体等亚细胞结构为疫苗， 在保持肿瘤抗原性的同时保证疫苗安全性的例子： Melacine由黑色素瘤细胞系MSMM-1和MSMM-2的分解物和juji detox组成，用于治疗期黑色素瘤，首次上市肿瘤疫苗，分类：1 .肿瘤细胞

6、球疫苗，一、自主免疫治疗， 基因修饰肿瘤细胞球疫苗通过的例子：前列腺癌GVAX疫苗由转染GM-CSF基因的两个前列腺癌细胞系CG1940和CG8711组成，已进入临床试验，分类：1 .肿瘤细胞球疫苗，一，自主免疫治疗，2 .肿瘤多肽(蛋白)疫苗， 多肽成分相对单一，易于研究和生产，不存在肿瘤细胞球抑制成分，无肿瘤种植风险，但分子量小，易降解免疫原性弱，可诱导特异性免疫耐受性，同时其应用受MHC类型限制。 例如期临床随机对照研究显示，gp100肽疫苗联合高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤，结果显示，gp100肽联合高剂量IL-2比高剂量IL-2更有效。 一、自主免疫治疗，2 .肿瘤多肽(蛋白)疫苗

7、、蛋白疫苗和肿瘤抗原蛋白的全部或部分作为疫苗，这一疫苗是通过美国电力转换公司摄取传达的，刺激机体抗肿瘤免疫应答。 免疫原性比多肽疫苗强，但蛋白质疫苗必须经常加入佐剂面包车，进入机体后传递美国电力转换公司的摄入，被激发的免疫应答和体液免疫为主要。 例如： BLP25是合成的由人粘蛋白1(Muc-1 )和双面包车单磷酸酯类化合物a组成的蛋白疫苗，已进入治疗非小细胞球肺癌的期临床研究，一、自主免疫治疗，(1)肿瘤抗原敏化作用的DC疫苗(2)基因修饰的DC疫病。 t细胞球和CD4辅助t细胞球的功能在免疫应答中处于核心地位。 分类：一，自主免疫治疗，3 .树突细胞疫苗(DC疫苗)，(1)肿瘤抗原敏化作用

8、的DC疫苗概念：通过不同形式的肿瘤抗原敏化作用DC，将敏化作用的DC接种或送回患者，诱导机体特异性CTL和记忆性t细胞，一(1)。 肿瘤抗原敏化作用DC疫苗的特点：载瘤抗原肽DC的特定抗原抗原表位在DC上与MHC分子结合，靶向性好的载瘤细胞球抗原DC无需对肿瘤专一性抗原DC与肿瘤细胞球融合的所有肿瘤抗原进行分离鉴定，云同步包含大量、多种非肿瘤抗原，可诱发自身免疫性疾病(1) 肿瘤抗原敏化作用DC疫苗的例子： Provenge(Sipuleucel-T )是PA2024 (前列腺相关蛋白前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白)和患者DC孵化后得到的肿瘤疫苗，2010年4月得到美国FDA的批准3

9、 .树突细胞疫苗(DC疫苗)、 (2)基因修饰的DC疫苗概念：将查询密码肿瘤抗原的基因导入DC，在DC中表达肿瘤抗原，介由DC递归地激活初期t细胞球。查询密码肿瘤抗原的基因往往以DNA或RNA的形式转入DC，转移方式使用质粒或病毒载体，最常用的就是转染率高的病毒载体。 一、自主免疫治疗，3 .树突细胞疫苗(DC疫苗)，(2)基因修饰的DC疫苗特点：解决肿瘤细胞球来源的困难及其专一性问题，可避免自身免疫性疾病的诱发，可避免抗原分解引起的疫苗功能下降。 但是，由于存在安全性和费用过高等问题，临床应用困难。 例采用自体前列腺癌专一性抗原(PSA)RNA转染DC治疗晚期前列腺癌，同期和同期临床试验均显

10、示一定有效性。 另一方面，自主免疫治疗，4 .抗特异型抗体疫苗，概念：抗原可以使机体产生抗体Ab1，该抗体可变区的特异型决定级星空卫视具有免疫原性，可以诱导抗体Ab2的产生，后者称为特异型抗体。 有些Ab2抗体能模拟原抗原的结构，诱导抗原的特异性免疫应答，称为内影像抗原，将其作为肿瘤疫苗应用，是抗特异性抗体疫苗。 一、自主免疫治疗，4 .抗独特型抗体疫苗，特点：抗独特型抗体疫苗发挥肿瘤抗原和免疫调节的双重作用，可以打破机体对肿瘤抗原的免疫耐受性状态的云同步，由于不含真正的肿瘤细胞球，故更安全、可靠、特异性强。 主要用于难以获得的肿瘤抗原和难以分离纯化的肿瘤抗原。 特异性抗体多来源于小鼠，反复应

11、用容易引起人抗小鼠抗体反应，而人源化特异性抗体可避免上述反应。 例如BiovaxID(Id-KLH/GM-CSF )是一种自身肿瘤来源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋巴瘤，现已完成初步临床试验。 一、自主免疫治疗，5 .基因疫苗，概念：也称为基因疫苗，利用基因工程技术将查询密码肿瘤抗原的基因整合到表达运载体(重组细小病毒或质粒DNA )，直接注入机体，通过运载体自身和生物体内的基因表达系统表达肿瘤抗原，诱导对肿瘤抗原的细胞免疫应答。 一、自主免疫治疗，5 .基因疫苗，特点：易于生产、安全、体内表达时间长、易诱发肿瘤免疫应答，缺点是肿瘤抗原表达差异大，长期低级肿瘤抗原常诱导免疫耐受性

12、。 基因疫苗目前基本处于期临床研究阶段，仅有少数进入期临床试验。 例如，查询密码PSA的天花病毒载体疫苗“PROSTVACVF”在早期临床试验证实该疫苗被接种给患者后，发生了对PSA专一性的t细胞球反应，该疫苗可将激素难治性转移性前列腺癌患者的中位存活期延长至8.5个月。一、主动免疫治疗、第二节根据肿瘤免疫治疗分类、作用机制，可分为、一、主动免疫治疗、二、被动免疫治疗、三、非专一性免疫调节剂治疗、二、被动免疫治疗三大类二、被动免疫治疗，特点：被动免疫治疗与肿瘤疫苗不同，不需要机体产生初始免疫应答，故不再有时间或能力产生初始免疫应答的肿瘤分类：单克隆抗体治疗过继性细胞球又称生物导弹技术，通过补体

13、系统、自然杀伤细胞和细胞信号途径发挥抗肿瘤作用。 嵌合型单抗可达到95%以上的人源化，并使免疫原性减少。 托拉布红宝石治疗乳腺癌，联合化学疗法增强疗效。(1)毒素单抗，(1)单克隆抗体治疗，二、被动免疫治疗，(2)曲红宝石单抗，(3)毒素单抗，(1)单克隆抗体治疗，二、被动免疫治疗，被动免疫治疗，(2)过敏性细胞球治疗，概念：过敏性细胞球治疗可以分离出自身或异体免疫效果细胞，体外激活过继性细胞球治疗的关键是识别和杀伤肿瘤产生一盏茶数量的免疫细胞球，效应细胞球到达肿瘤的某个部位，在肿瘤周围被活化，发挥抗肿瘤作用。 二、被动免疫治疗，(二)过继性细胞球治疗，特点：过继性细胞球治疗不仅能纠正细胞免疫

14、功能下降的状态，促进宿主抗肿瘤免疫功能，直接发挥抗肿瘤作用的过继性细胞球治疗也可以替代或改善细胞球毒治疗所致的免疫功能故障，但扩增率低，难以来源于细胞二、被动免疫治疗、淋巴因子激活的杀伤细胞球(LAK )、自然杀伤细胞(NK )、细胞因子诱导的杀伤细胞球(CIK )、肿瘤浸润t淋巴细胞球(TIL )、t细胞球、自然杀伤t细胞球(NK T )及DLI )接纳体基因修饰t细胞等；(二)过继性细胞治疗，二、被动免疫治疗分类：淋巴因子激活杀伤细胞球(LAK )是外周血单个核细胞在体外IL-2刺激激活后诱导的具有非特异性细胞球毒作用的效果细胞球，多种LAK细胞球抗癌谱广，抗肿瘤作用不依赖抗原敏化作用。

15、LAK细胞球通过直接接触或释放炎症细胞因子间接杀伤肿瘤。 1 .淋巴因子激活的杀伤细胞球；(二)过继性细胞球治疗、二、被动免疫治疗、临床应用：由于体外增殖活性不强，因此体内抗肿瘤活性有限，并且为了维持LAK细胞球的体内活性，需要注射大量IL-2，出现强毒副作用， 1 .淋巴因子逐渐衰退；2 .激活的杀伤细胞球；(2)过继性细胞球治疗、二、被动免疫治疗、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL )是从肿瘤部位分离的一组淋巴细胞，通过IL-2等细胞因子扩增产生。 其表型以CD4 T细胞球和CD8 T细胞球为主，具有一定的肿瘤专一性和MHC限制性。 TIL的抗肿瘤效果是LAK的50100倍。 临床应用： TIL已应用于临床试验，主要治疗皮肤、肾脏、肺、头颈部、肝脏、卵巢部位的原发或继发肿瘤。 但其取材不便和制作过程的相对复杂性限制了其在临床上的应用。 (二)继发性细胞球治疗，(二)肿瘤浸润性淋巴细胞，(二)被动免疫治疗，(二)继发性细胞球治疗，(三)细胞因子诱导的杀伤细胞球，(cytokine induced killer cells )二，被动免疫治疗，(二)