神经生物学-第二篇

1、第二篇 神经系统的发育,人的中枢神经系统（脑和脊髓）凭借大约1011个神经细胞（神经元）和至少1014个神经细胞与靶细胞的专一性突触联系担负其接受、加工、储存并准确地传递复杂信息的功能。 中枢神经系统复杂高级功能的基础是其高度复杂而精细的结构，它是发育时期的一个高度复杂的动力学过程的产物。,发育过程： 包括外胚层分化为神经板和神经管、 细胞的增殖和迁移、 细胞群落或神经核团的形成、 神经细胞轴突的生长、 细胞间突触联系的建立 复杂神经回路的构建及其生后早期的修饰。,一、神经管的形成,神经板发育成神经管的过程称为神经胚(neurulation)的形成。 （胚胎早期，对于人，大约是怀孕的22天左右

2、。）,胚胎初期呈平园盘状，由3层截然不同的细胞层构成，分别为内胚层(endoderm)、中胚层(mesoderm)、外胚层(ectoderm)。 内胚层 发育为内脏组织器官。 中胚层 发育为骨骼和肌肉。 外胚层 发育为神经系统、皮肤。,第八章 神经系统发育,神经系统的早期发育,神经系统形成的最初过程：原肠胚形成和神经胚形成,神经前体细胞 -干细胞 -神经元 底板 神经嵴细胞-感觉和自主神经系统的神经元和雪旺细胞，肾上腺髓质的嗜铬细胞和肠神经系统，软骨组织和皮肤的黑色素细胞等非神经成分 中胚层-体节,神经胚形成的电镜扫描图象 (Smith and Schoenwolf, 1997),神经诱导及其

3、分子基础 1924年Spemann和Mangold的研究发现： 在正常发育期间，神经系统是由一个特定部位的细胞诱导而来的（中胚层细胞移植）。Spemann把这一区域称为“组织者”。早期研究认为，这一诱导过程是由来自原凹和脊索细胞的信号启动的。,神经管形成的调控机制,外胚层发育为神经板是由于“特定部位”即组织者与预定为神经板的外胚层区域间信号传导的结果，即外胚层细胞在没有这种信号传导的情况下则发育成表皮。 进入九十年代后，新的证据证明外胚层成为表皮需要特定的信号传导，而神经胚形成则无需信号传导，因此表皮诱导或神经抑制比神经诱导的提法更确切。 BMP（骨髓形态发生蛋白，bone morphogen

4、etic protein）是外胚层的表皮诱导因子，它是一类外胚层自分泌的生长因子。 当原肠胚的外胚层小块培养于没有“组织者”的条件下，自 身的BMP将使之分化成表皮（细胞）， 当把外胚层小块打散为细胞培养时，也没有“组织者”，它 们却分化为神经型细胞，因为BMP被稀释破坏而无效。 BMP是表皮的诱导因子。没有这一因子，“神经”的面目就暴露。,Noggin、Chordin和Follistatin是在“组织者”上新发现的神经诱导因子，但是至今未找到它们在应该分化为神经板的胚胎背部外胚层细胞上有相应的受体，因此它们并不直接作用于被诱导的外胚层细胞。 生物化学研究证明这些神经诱导因子能直接结合BMP，

5、以致BMP不再能激活其外胚层细胞上的受体，因而干扰了BMP的信号传导，背部胚胎的外胚层细胞则不再被诱导为表皮，却表现出神经型细胞的本来面目。这表明“组织者”的神经诱导因子实为表皮诱导因子BMP的抑制因子。,有关神经胚形成分子机制的研究有助于了解许多先天性疾病的病因并进而考虑其预防。 胚胎可能接触到的许多可能干扰正常信号传导的物质，如酒精和镇静药，可能引起胚胎神经系统的病理分化。像脊柱裂、无脑畸形和其他脑畸形。,神经管的发育,正常 (normal) 神经管闭合 无脑畸形 (anencephaly) 神经管缺陷 脊柱裂 (spina bifida) 神经管缺陷,二、神经管的分化(different

6、iation),1. 3个初级脑泡,神经管前部形成3个初级脑泡： 前脑(forebrain) 中脑(midbrain) 菱脑或后脑 (hindbrain),前脑的分化,(a) 大脑半球向后、向两侧生长膨大，以至遮盖住间脑。 (b) 嗅球从两个大脑半球的腹侧长出。,前脑分化形成 端脑(telencephalon) 间脑(diencephalon) 视泡(optic vesicles) 最终 发育为眼,中脑的分化,中脑在脑的发育中变化 较小。,中脑发育为 顶盖(tectum) 被盖(tegmentum) 中脑中央为中脑水管(cerebral aqueduct)，充满脑脊液。,后脑的分化,后脑头端的

7、分化,后脑分化成3部分： 小脑(cercbellum) 脑桥(pons) 延髓(medulla ),分化成小脑和脑桥。 中央是第四脑室(fourth ventricle)， 充满脑脊液。,后脑尾端的分化,分化成延髓。 中央是第四脑室(fourth ventricle)，充满脑脊液。,脊髓的分化,脊髓中央蝴蝶状的区域为灰质，分为：背角(dorsal horm)、 腹角(ventral horm) 中间带(intermediate zone)。 周围是白质： 白质传导束(white matter columns) 中央处狭长孔道为脊髓中央管 (spinal canal)。,三、细胞增殖 成年人脑大

8、约有1000亿（1011）个神经元和比这多得多的胶质细胞。除少数特例，成年脑的神经元都是在生前几个月的时间里由一小群前体细胞产生的。此后，前体细胞消失，不再有新的神经元补充以代替老年或损伤失去的神经元。 脑泡壁是细胞分裂极为活跃的神经上皮。早期脑泡壁由外层的边缘区和内层的脑室区所构成。在人胚胎细胞增殖的高峰期，每分钟产生大约25万个新的神经元。 （前体细胞 - 有丝分裂 成神经细胞）神经元出生期的研究证明，具有特定细胞类型和神经联系模式的每个脑结构是由一个特定发育时间内出生的许多细胞聚集而成的。,细胞迁移是具有特定空间关系的细胞群普遍存在的发育特征。 分裂后的成神经细胞最终的准确定位特别重要。

9、 发育中的突触前和突触后成分必须在准确的时间并在准确的位置才能建立起具有信息传递功能的神经元间的准确联系。 绝大部分源于神经管脑室区和或神经嵴的发育期神经元都经过相当路径的迁移。 灵长类动物尤为明显。例如在大脑皮层的形成过程中，神经元往往必须从脑室区迁移到数毫米之外靠近脑膜面的皮层板。神经元迁移缺陷导致人类和实验动物主要的神经功能障碍。,四、细胞迁移和分化,目前对于神经元从出生地至目的地如何迁移的机理了解甚少，但是已经知道微环境对于一个细胞能否迁移，甚至对于其表型的决定都是至关重要的。 微环境的细胞粘连分子和细胞外基质分子以及靶细胞分泌的特异多肽生长因子可能在驱动神经嵴细胞的迁移中发挥非常重要

10、的作用。 在大脑皮层、海马和小脑的发育过程中，微环境的放射状胶质细胞是成神经细胞迁移的骨架。成神经细胞沿放射状胶质细胞的突起由脑室区爬行抵达皮层板后分化为具有轴突和树突的神经元。,五、神经元表型的多样性及其形成的 分子基础 不同类型的神经元以及胶质细胞在发育的极早阶段，或许在神经板形成时期就被决定。不同类型的前体细胞可能存在于脑室区，每一种前体细胞产生成年期特定类型的细胞。一种细胞的命运是其家系决定的，即不同类型的神经元和胶质细胞都有其不同的“祖先”。 前体细胞可能并不提供其最终细胞类型的任何信息，与特定脑区微环境中其他细胞的相互作用才是确定细胞类型的决定因素。,目前大量证据有利于细胞-细胞间

11、的相互作用启动神经元分化的观点。对于这一问题的探索，多数依靠移植手段进行：移植胚胎的小块脑区到宿主动物并观察移植的细胞在以后的发育中是否获得宿主的表型特征。 结果表明，非常早期的前提细胞在移植后常常具有宿主的表型。然而，较晚期的前体细胞移植后则保留其原有的类型。,小结,神经系统的早期发育是一个极为复杂的动态过程，在这期间不断发生着细胞位置的重排和分化。单个前体细胞的命运并不为其有丝分裂的家系决定，细胞分化的信息主要来自发育中细胞与其环境的相互作用，细胞与细胞间的信号传导启动转录调节和最后的基因表达。 发育脑和身体其他部位具有类似的信号传导和调节分子：激素、转录因子、第二信使和细胞粘连分子。研究

12、其功能有助于解释许多先天性神经系统异常。,神经回路的构建,一、轴突生长及其路径选择 神经系统发育的特性中，生长轴突可穿过复杂的细胞领地找到几个毫米或几个厘米之外与之匹配的突触后靶细胞。 现在已经知道轴突的生长能力是生长锥 生长轴突顶端的一个特殊结构所具有的特性。 生长锥是运动活跃的结构，不停地探测细胞外环境并对局部信号作出反应，表现为生长速度和方向的改变。生长锥由扁平的板层形伪足及其丝状伪足组成。丝状伪足一会伸出，一会缩回消失，如同伸出的手指触摸环境以获取“感觉”并决定其何去何从。,生长轴突在旅途中会作出许多生长方向的选择，在“交叉路口”的选择尤为重要。例如人和其他哺乳动物的颞侧视网膜神经节细

13、胞的轴突在视交叉处仍然在脑的同侧延伸，而鼻侧视网膜神经节细胞的轴突则交叉到对侧。因此，视网膜上不同位置的节细胞在抵达视交叉前必须作出是否越过中线的决定。,二、轴突生长与化学导向因子 目前认为，从不同靶区来的信号能选择性影响轴突生长锥的运动，因而吸引它们到达合适的目的地。许多在体和离体的实验均肯定了这一基本理论。但要鉴别这些信号非常困难，由于这些因子在发育胚胎的含量极小。,三、选择性突触形成 在抵达准确的靶区以后，轴突必须在许多可能成为其突触后细胞中挑选它将支配的特定靶细胞。过去20多年来，许多研究者试图寻找控制突触形成的分子，现在发现运动神经末梢释放的agrin分子参与了功能性突触的建立过程。

14、,四、神经元的存活及其与靶细胞间的联系保持：神经营养因子 生长轴突与其对应的靶细胞之间形成突触联系意味着一个新的发育阶段的开始。突触一旦形成，神经元的继续存活和分化在某种程度上将依赖于靶细胞的存在，如没有突触后靶细胞，发育神经元的轴突和树突将萎缩，神经细胞终究有可能死去。神经元和其靶细胞间的这种长时间的依存关系称为神经营养性相互作用。这种作用由神经营养因子介导。神经营养因子由靶细胞合成，起着调节投射神经元的存活和其后的生长与分化的作用。 许多脊椎动物的发育早期有过量的神经细胞产生（最后存活数的23倍）。确立投射神经细胞群落的最后规模是通过使那些不能很好地与相应靶细胞发生相互作用的神经元的死亡来

15、实现的。这一过程已被证明是由神经营养性因子介导。,失去靶细胞营养支持的神经元死亡不同于因损伤或疾病的细胞死亡。失去营养支持的神经元死亡通过叫凋亡这一过程而死亡，是一群“打开”即引起神经元和其他细胞死亡的特异基因活跃转录的结果。凋亡的细胞和分子过程似乎包含许多控制细胞分裂和细胞分化的相同机制，因此凋亡是细胞分化的一个程序性过程。 神经营养作用的二个主要功能：使相当大的神经元群落中的某些神经元存活和形成恰当数量的神经联系。,小结,神经回路的构建始于神经细胞轴突的生长，终止于与靶细胞建立稳定的突触联系。生长轴突与其微环境（其他神经细胞和胶质细胞等细胞成分和细胞外基质的非细胞成分）的相互作用是神经回路构建的驱动力。 随着轴突生长相关因子和轴突受体的不同时空表达，轴突生长经历其路径的选择，直行或转向，集合或分散，分支和定靶，选择合适的靶细胞并与之形成突触结构等一系列过程。但是对于神经回路构建的分子基础的认识到现在还只是凤毛麟角，仅在少数几个系统的个别形成阶段有了初步的了解。,神经回路的修饰,发育脑一旦建立起神经联系的基本框架，神经元活动在决定神经回路的精细排列方面开始起着越来越重要的作用。 在发育阶段的许多回路系统（从神经肌肉系统到新皮层），神经元或其他靶细胞起初接受成年时