乳腺癌内分泌治疗进展.ppt

1、乳腺癌内分泌治疗进展，1。11.乳腺癌与激素和受体的关系。2.乳腺癌综合治疗原则。3.乳腺癌内分泌治疗与化疗的比较。4.旧的内分泌治疗药物。5.抗雌激素药物。6.黄体酮药物。7.芳香酶抑制剂。8.药物阉割。9.宋与江的新思想。10.应注意的问题。在王德言教授总结的4396例乳腺癌病例中，浸润型并不常见，说明生存5年(后5年)后复发的风险仍然很高。内分泌治疗是乳腺癌治疗的热点之一。肿瘤学家的任务是开展包括内分泌治疗在内的规范化治疗，使更多的乳腺癌患者能够治愈，部分复发患者能够提高其生活质量并长期与癌症共存。1.乳腺癌与激素和受体的关系。1.乳房是性器官，受许多内分泌激素的影响，如雌激素、孕酮、催

2、乳素、生长激素和皮质类固醇。激素作用于相应的受体，调节乳腺的生长、发育和泌乳。激素在乳腺癌的发展中起着重要作用。雌酮和雌二醇与乳腺癌的发病机制直接相关，雌三醇和孕酮被认为具有保护作用，而催乳素可以促进乳腺癌的发展。雌激素受体雌激素通过相应的受体作用于靶细胞，某些乳腺癌细胞的生长仍受雌激素的调节。这些细胞被称为激素依赖细胞。内分泌治疗可以抑制激素依赖性细胞，使肿瘤消退，这是乳腺癌内分泌治疗的理论基础。Bethede国际会议报告，1974，美国，1)接受者内分泌治疗的有效率未提前测量，30%，2)雌激素受体阳性内分泌治疗的有效率为55-60%，3)雌激素受体阴性内分泌治疗的有效率为5-8%，表明内

3、分泌治疗的疗效与雌激素受体密切相关。雌激素受体雌激素受体是雌激素受体的同源异构体，它们的功能不同。到目前为止，雌激素受体的功能仍然是一个谜。有些人推测雌激素受体对雌激素受体有负调节作用。4.孕激素受体孕激素受体是雌激素及其受体结合的产物。积极的公共关系表明急诊室是活跃的。HER-2(以前称为CerbB)是一种原癌基因，是表皮生长因子家族的成员。HER-2为阳性(过表达指免疫组织化学测定的一半 和全部 )。乳腺癌细胞易于增殖，对TAM和MTX耐药，但对ADM和PTX敏感。P53基因：正常P53基因被称为野生型基因，是一种肿瘤抑制基因，半衰期为6-20分钟，难以检测。可以检测到的是变异基因，它是致

4、癌的，半衰期为1-7小时。乳腺癌标本中P53的阳性表达表明P53发生了质的变化，这是一个不利因素。7，PS2基因蛋白：雌激素受体和孕激素受体呈密切正相关，PS2阳性表明肿瘤具有雌激素调节系统，有利于内分泌治疗。8。nm23基因是肿瘤转移抑制基因，nm23阳性是有利因素。9.CD44V6是一种变异的细胞粘附分子，CD44V6阳性是一个不利因素。PCNA是一种增殖细胞核抗原，这可能是一个不好的因素。总之，ER、PR、PS2和nm23都是积极因素。HER-2、P53、CD44V6为阴性因子。二、乳腺癌的综合治疗原则，分期乳腺癌一般先通过手术治疗，而在手术后，根据患者的月经情况、肿瘤大小、淋巴结转移数

5、目、受体状态、HER-2状态等进行治疗。决定是否给予辅助治疗。分期乳腺癌和炎性乳腺癌术前化疗，随后根据患者情况进行根治性手术或单纯乳房切除术加腋窝淋巴结清扫、术后化疗、放疗和内分泌治疗。化疗和内分泌治疗是6期乳腺癌的主要治疗方法，姑息性手术或放疗是必要的。术后辅助治疗腋窝淋巴结阳性(哈里斯。j等(1997年75000例分析):绝经前患者(=50岁):TAM内分泌治疗在10年内使复发率和死亡率分别降低了30%和19%，高于化疗(分别为22%和14%)。腋窝淋巴结阳性：数量为1-3，患者有如果数字为4或受体为阴性，可考虑化疗或化疗性TAM。腋窝淋巴结阴性：大多数患者不需要化疗，因为只有30%的患者

6、从化疗中获益。高危复发因素患者可接受化疗，高危(T2.5cm厘米、浸润性小叶癌、核级、血管癌栓、HER-2高表达伴阴性受体等)患者可接受化疗。)可以接受内分泌治疗。内分泌治疗的适应症：美国国家癌症研究所和加伦国际乳腺癌会议(2001)均建议，雌激素受体和/或孕激素受体阳性乳腺癌患者应在术后接受辅助内分泌治疗，无论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结转移。然而，对于小于35岁、肿瘤直径小于1cm、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，不需要辅助内分泌治疗。与化疗相比，内分泌疗法对癌症有4。旧的内分泌治疗药物包括雌激素、雄激素和皮质类固醇。各种药物的作用环节和机制不同。虽然旧药物很少使用，但了解旧药物将让

7、我们了解乳腺癌内分泌治疗的来龙去脉，对乳腺癌内分泌治疗的机理有更深的了解。雌激素雌激素主要由怀孕期间的卵巢和胎盘产生。两性的肾上腺皮质和男性睾丸也能产生少量的雌激素。天然雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇。前两者可被认为是乳腺癌的主要元凶，而后者被认为具有保护作用。生理剂量可以刺激乳腺癌细胞的生长，而治疗剂量可以抑制癌细胞的增殖。雌激素通常对绝经前妇女无效，但在绝经后5年以上效果更好。雌激素受体阳性患者的OR可达55%-60%。2.雄激素作用的机制还不完全清楚。雄激素能抑制垂体中的促性腺激素，收缩正常乳腺，抑制某些乳腺癌细胞的生长。绝经后妇女的雄激素水平高于绝经后妇女，激素受体阳性率为46%，激素

8、受体阴性率为8%。雄激素对骨转移患者更好，80%可以缓解症状。雄激素能刺激骨髓，增加食欲。3.肾上腺皮质激素大剂量肾上腺皮质激素可导致肾上腺切除术或垂体切除术，并抑制促肾上腺皮质激素的产生。但是在应用中有一些副作用。可用于联合化疗，或肺转移的屏气、肝转移的黄疸、脑转移的脑水肿等。它也用于改善晚期病人的症状。5.抗雌激素药物这些药物包括三苯氧胺(三苯氧胺)；托瑞米芬(托瑞米芬、托尔、法尔顿)；Troxepin目前，认为后者的新药并不优于三苯氧胺。因此，只会引入TAM。TAM与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞中的雌激素受体，发挥“第三方”的作用。TAM-ER复合物可以进入细胞核，抑制肿瘤细胞的生长，

9、因此这种“第三方”起到了控制肿瘤的作用，值得鼓励。TAM是一种抗雌激素药物，但它也有一些雌激素样作用。因此，它会产生两种副作用：主要类似于更年期症状。还可能出现雌激素样表现，如白带增多、子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌。口服TAM，每日两次，每次10毫克。剂量的增加并没有增加操作系统和密度，但增加了毒性。TAM的最佳治疗期为5年。1998年，EBCTCG发表了55组37000份随机试验分析结果：(1)口服tam年后(1)ER阳性乳腺癌手术后，5年内复发率下降了47%。死亡率下降了26%。2)与单纯化疗或单纯TAM相比，辅助化疗后5年TAM可进一步降低复发率和死亡率。与单纯化疗相比，50岁以下TAM

10、组的复发和死亡风险分别降低了40%和39%，与单纯TAM组相比分别降低了25%和21%。与单独化疗相比，50岁以上患者的复发和死亡风险分别降低了54%和49%。与单独使用TAM相比，复发和死亡的风险分别降低了19%和11%。(3)在腋淋巴结阴性和受体阳性的患者中，经TAM f治疗后，10年生存率提高了5.6%，10年复发率降低了14.9%另一项研究发现，TAM可以将对侧乳腺癌的风险降低47%。孕酮主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌催乳素，防止雌激素受体在细胞核内积聚，从而发挥抗乳腺癌作用。虽然其作用与绝经和激素受体有关，但其影响明显小于其他内分泌药物。黄体酮具有以下特点：(1)主要用

11、于复发性和转移性乳腺癌的抢救治疗，对TAM失败后改用黄体酮的患者仍然有效。或者是30%。对软组织和骨转移有良好的效果。当受体为阳性时，OR为50%，当受体为阴性时，OR为20-30%(即受体为阴性的患者也可以尝试)。(2)联合化疗可提高疗效，减少不良反应。(3)能刺激食欲，改善全身状况和恶病质。(4)副作用：肥胖(20-50%)和高血压(20-50%)。阴道出血、水和钠潴留、库欣综合征、血栓性疾病、心力衰竭等。7.芳香酶抑制剂(1)作用机制：绝经前雌激素主要来自卵巢，但绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少并停止，雌激素是由雄烯二酮和雄激素在肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺和乳腺癌中芳构化产生的。芳香酶

12、抑制剂可分为三代：第一代安拉米(AG)、第二代法曲唑(非甾体)、法美坦(甾体)(也称为兰塔龙)和第三代来曲唑(非甾体)、糠秕唑安诺司唑(非甾体)、肾素、瑞汀、依西美坦(甾体)、尤坦考伊。第三代芳香酶抑制剂在CR、PR、CBR(临床受益率)和TTP(疾病进展时间)方面优于tam、AG和MA。它们可用于绝经后妇女乳腺癌的一线或二线治疗，并且在TAM无效时仍然有效。来曲唑通过抑制芳香化酶，可以降低雌激素水平，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。来曲唑的活性是第一代来曲唑的150-250倍，选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固醇分泌没有抑制作用。具有耐受性好、

13、药理作用强的特点。来曲唑给药：每次2.5毫克，口服，每天一次。(3)芳香化酶抑制剂与孕酮的比较：多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂治疗MBC病优于甲地孕酮。来曲唑与TAM的比较：在P025多中心临床试验中，将来曲唑与TAM作为治疗绝经后MBC的一线药物进行比较，结果显示来曲唑明显优于TAM。此外，来曲唑的1年和2年生存率优于他莫昔芬(P0.02)，5年数据显示，服用来曲唑的患者存活且无肿瘤进展的人数几乎是服用他莫昔芬的患者的两倍(9.4个月49%他莫昔芬454 20% 6.0个月38%)。来曲唑在治疗前更容易维持功能状态的中位时间(KPS20)为4.6年，而他莫昔芬为3.5年。结论：来曲唑不

14、仅在二线治疗上优于甲地孕酮和氨氯地平，在一线治疗和术前用药上也优于他莫昔芬。来曲唑的最佳治疗时间尚不明确，至少2-3年。(5)阿那曲唑与TAM的比较：ATAC试验比较了三种方案的结果：阿那曲唑单药、TAM单药和两种药物联合用于乳腺癌术后辅助治疗。共有9366名受体阳性或未知的绝经后患者被纳入研究。33个月的随访结果表明，阿那曲唑在预防复发和转移方面明显优于他汀类药物(P=0.0129)。同时，对侧乳腺癌的发病率也明显下降(P0.0068)。(6)来曲唑和阿那曲唑的比较：卡斯顿比较了未能使用来曲唑和阿那曲唑治疗TAM的绝经后妇女的MBC，纳入了713名患者。来曲唑的病死率和病死率均高于阿那曲唑，

15、但总生存率、TTP和总生存率无差异。应当注意，芳香酶抑制剂不适用于绝经前患者(如果它们用于绝经前患者，有如下方法)，因为绝经前患者的卵巢分泌雌激素，芳香酶抑制剂只能阻断卵巢外ad分泌的雄激素TAM、MA、MPA和LHRH类似物适用于绝经前激素受体阳性患者。8.药物卵巢切除可提高绝经前激素受体阳性的高危和复发病例的生存率，但手术对患者的心理和生理有明显影响，而选择药物去势影响不大且是可逆的。常用的药物是Goserelin(左拉右)3.6毫克imq4w和亮丙瑞林(依那通)3.75毫克im q4w。作用机制：下丘脑分泌的黄体生成素调节垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素，统称为促性腺激素。黄体生成素能促

16、进男性睾丸雄激素的合成和分泌；黄体生成素和卵泡刺激素的双重作用可以促进女性卵巢雌激素的合成和分泌。戈舍瑞林和亮丙瑞林是合成的促黄体生成素释放激素，因此它们被称为LHRH类似物(LHRHa)。它们对垂体有双相作用，并在开始时促进分泌，从而增加血浆中的黄体生成素、卵泡刺激素和性激素。随着时间的推移，它会导致垂体中LHRH受体的减少，这相当于阻止垂体中黄体生成素的分泌，从而阻断男性雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除术相同的效果；在女性中，它阻断雌激素的合成和分泌，从而达到去卵巢的效果。因此，它被称为药物阉割。药物去势与化疗的比较：欧洲早期乳腺癌研究小组(Norred)报告了一项前瞻性研究，研究对象为

17、来自15个国家的1640名患者，他们都是绝经前或绝经后有腋窝淋巴结转移的患者。正常组817例，CMF组823例。经过6年的随访，受体阳性病例中DFS与OS无差异(约74%)，受体阴性病例中化疗组优于Norred组。宋三泰、蒋、(2001)提出了LHRHa芳香化酶抑制剂治疗绝经前妇女乳腺癌的新思路。原因如下：1 .中国绝经前妇女患乳腺癌的比例较高。2.LHRHa等于卵巢切除术。3.LHRHa TAM优于单独的TAM。4.芳香酶抑制剂优于TAM。5.宋、姜的研究证明，卵巢切除的TAM对绝经前ER阳性患者的疗效优于化疗。结论是LHRH芳香化酶抑制剂可能有较好的疗效，但需要循证医学。十、应注意的问题。1.对于乳腺癌，内分泌治疗的效果与化疗大致相同。对于特定的病人来说，接受任何一种治疗都有成功或失败的可能。经过一个月的治疗，可能会出现以下三种情况，应采取相应的对策。(1)继续最初的治疗计划，直到完全康复，然后巩固治疗或进行治疗，直到病变再次发展。(2)立即停止该治疗，并切换到其他治疗。(3)稳定治疗可停止或重复一个月，且无效果可停止。只要内分泌治疗能保证患者的生活质量，就可以对其进行持续治疗，持续6个月以上的生存时间与CR和PR相当。转移性乳腺癌患者(MBC)有以下倾向：(1)雌激素受体或孕激