统计矩药物代谢动力学.ppt

1、第六章 非房室模型的统计矩方法,药代中心 杨劲,非房室模型,非房室模型以概率论和数理统计学的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基础，主要包括数学期望、方差等概念，反映了随机变量的数字特征。,房室模型的缺陷,房室模型划分具有相对性 当实验数据比较准确和充分时，药物在体内分布的较小的速度差异区分开来，从而可以将体内分成更多的房室 当实验数据比较少或者误差较大时，药物在体内的速度差异就无法区分，只能将机体分成较少的房室或就单一的中央室。,房室模型的适用前提,线性动力学特征。药物的吸收、消除、分布等都要符合一级动力学特征。 快速均匀搅拌模型(iv给药0h浓度) 一房室少见，二房室

2、常见，三房室类似于内源性物质,曲线拟合的影响因素,1、实验设计,原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时曲线的变化形态信息，如峰时间、峰浓度、拐点、变化趋势等。在曲线变化大的地方，应多采样，在曲线变化小的范围内，则少采样。但是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能药时曲线的拐点等位置不一样，所以只能尽量做到符合以上原则。另外经验证明，对于m个参数的模型，采样点个数n至少为2m+1，例如二房室口服有5个待定参数，测11个点以上比较可靠。,2、样品浓度测定的准确性,对于生物样品检测，高、中浓度的检测相对误差必须在15%以内，低浓度必须在20%以内。,3.收敛精度的选取 4.初值选择和拟合取值范围

3、问题 5.权重系数的影响 excel,药代计算的不确定性,1.同一个血浓数据,各软件计算，结果并不完全相同. 2.初值对结果影响很大. 3.步长,精度,迭代次数也有影响. 4.数据越不典型,差别越大. 5.房室数越多,差别越大.,所有的模型都是错误的，但有些是有用的 不确定是令人不舒服的，但确定是可笑的,分布函数能完整地描述随机变量的统计特性, 但实际应用中, 有时并不需要知道分布函数的具体细节而只需知道随机变量的某些特征就够. 例如： 评定某企业的经营能力时,只要知道该企业人均赢利水平 研究水稻品种优劣时,关心的是稻穗的平均粒数及每粒的平均重量 判断棉花质量时, 既看纤维的平均长度又要看 纤

4、维长度与平均长度的偏离程度平均长度越长，偏离程度越小, 质量就越好 药品分子体内停留的平均时间(一阶矩)及其偏离程度(二阶矩),非房室模型不受经典房室模型的限制，适用于任何房室，而且不论何种给药途径。 虽然统计矩的公式推导依旧非常复杂(已经有专家完成了这些工作)，但是公式的使用和经典房室模型相比简单得多。 Perl and Samuel在1969首次用统计矩方法描述了胆固醇的药动学特征。,非房室模型的特点,对药物的情况了解不清楚时应用较好 不能反映药时曲线的细节特点 因为前提假设少(不是无假设)，应用广泛，各国药品审评当局均推荐采用非房室模型 假设药物末端以单指数消除 不能代替房室模型，相互配

5、合,1、AUC,(1)定义 给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线，不管何种给药途径或何种房室模型，其零阶矩(普通的零阶矩的定义不同，未经标准化 )AUC（Area Under Curve）定义如下,Time,Blood Drug Concentration (mg/L),Area 1,Area 2,末端C*,t*,（2)AUC的计算,在通常单剂量给药的药物动力学研究中，血药浓度只能观察至某一个时间t*。 计算0-时间内的血药浓度-时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段，从0-t*时间曲线下的面积可用梯形法计算，再把t*-时间内曲线下面积与这块面积相加起来。所以,线性梯形计算法则(L

6、inear Trapezoidal Method),时间由0t*的曲线下面积用线性梯形法则求出,优点： 计算简单,缺点 假设两点之间直线连接 如果曲线弯曲严重，估计偏差严重 曲线上升段，面积低估；曲线下降段，面积高估,由于药时曲线的尾端一般符合指数消除，所以,则：,按指数下降的曲线，两个连续时间点浓度间的关系如下 区间内的等于从ti至之间的总AUC与从ti+1至之间的总AUC的差，则,对数线性梯形法则(Log trapezoidal Method),优点 对单指数下降曲线准确,缺点 应用范围小，实际表现和理论上的优势相比不明显 在峰值附近和多指数快速下降段会导致很大的误差,两种情况对数梯形法不

7、适用： 1、有浓度数值为0(低于检测方法的灵敏度) 2、当Ci=Ci-1，此时面积为0(不符合指数曲线下降) 建议：对于变异较小的静脉注射数据采用对数线性梯形法则，其余采用线性梯形法则 其他方法包括2次样条插值拉格朗日高次插值多项式逼近法等等，但是和模型无关，需要计算机计算，目前不常用。,2、MRT和VRT,MRT(Mean Residence Time)和VRT(Variance of mean Residence Time)分别称为一阶原点矩和二阶中心矩。 计算方法如下：,MRT代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRT为分子驻留时间的方差。 较高阶的矩，由于计算误差较大，结果难以肯定， 所

8、以二阶矩VRT应用很少。,Dose = 1 mg MW = 300 daltons 分子数目 = (10-3 g/300) x (6.023 x 1023) 2 x 1018个分子,以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在体内停留的时间(residence time) 可以采用统计矩的概念 Mean residence time: 所有分子在体内停留的平均时间,理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的50%处，对数正态分布的累积曲线，平均值则在总体的63.2%处。 The mean residence time (MRT), which represents the time needed

9、 to eliminate 63.2% of the dose, was obtained from the ratio AUMC/AUC. 对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其平均实际上遵从“对数正态分布” 。 静注后MRT就表示消除给药量的63.2%所需要的时间。,1. 零阶矩 。 AUC X0和F成正比 是一个反映量的函数 2. 一阶矩 MRT 反映药物分子在体内的平均停留时间 是一反映速度的函数 3. 二阶矩 VRT反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。 0, 1, 2阶矩 分别代表了药物进入体内的量，药物运动的速度这种运动速度的差异大小(or 分析剂量速度),3、生物利

10、用度,生物利用度通常是指某非静脉给药剂量实际到达全身血液循环的分数(F)，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。,药物吸收程度,Metabolism,Metabolism,To faeces,To site of measurement,Gut,Gut wall CYP3A4,Portal vein,Liver,Eg,Eh,Efflux transporter:PGP Uptake transporter,100%,20%,50%,30%,12%,Stability + Solubility,1st Pass in liver,F

11、abs 药物释放，跨膜吸收，肠道菌群代谢等 FG PGP和3A4酶，各种转运蛋白 FH 肝脏首过效应，肝脏内的转运蛋白,生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于1，故绝对生物利用度计算公式为：,相对生物利用度计算公式为,剂量校正前提：口服与静注给药时的清除率相等,4、清除率,根据房室模型理论： 消除速率dx/dt(mg/h)=k X，k为消除速度常数。 X为体内药量，X=V C， 所以： dx/dt=K V C 根据定义，清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。总清除率Cl等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度C的比值，也就是说消

12、除速率dx/dt=Cl C 所以：Cl=k V 见excel文件,总清除率Cl等于总消除速率常数dx/dt对全血或血浆药物浓度C的比值,将上式的分子、分母从0时间积分，可得：,即为血药浓度-时间曲线下面积AUC，等于最终消除的药物的总量，对于非静脉给药，则 ：,静脉注射： 静脉滴注： 其中Css是稳态浓度，k0是药物恒定输入速率。由上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴注速率有关。,再看生物利用度的定义,所以通常非静脉给药的时候，无法知道具体的F值，所以,5、半衰期,对于静脉注射给药的MRT是一种类似于半衰期(t1/2)的统计矩。前面已经阐明MRT代表给药剂量消除掉63.2%所需要的时间。 静注后单室

13、模型的药物，其MRT符合以下公式：,平均驻留时间和半衰期的关系： 1、一般情况下半衰期小于MRT 2、对于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能 MRT二房室以上的模型末端相的半衰期! 目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。 因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。,对于多室处置药物MRT为模型中分布以及消除速度常数的函数。但可用下式近似表示MRT与消除速率关系：,式中 是一个一级速度常数，它等于清除率与稳态表观分布容积Vss的比值，对于多室模型药物的有效生物半衰期是合适的。 =Cl/Vss ，Vss=ClMRTiv,非瞬时给药的MRT

14、值总是大于静注时的MRT。但MRTi.v.有时也可以通过其它给药方法来估算。例如，当短时间恒速静滴时，其MRT计算如下：,上式中T为输液时间，由此可见，MRTinf.可通过上式来计算,肾清除率,是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血药浓度的比值来估算 ClR= dxu/dt/c ( ClR为常数，尿药排泄速率和血药浓度成正比) 尿液药物排泄量= ClR C dt 区间排泄量= ClR 区间血浓AUC ClR=原形药物尿液排泄总量 / 血浓总AUC 原形药物肾排泄比例分数(fe) fe=原形药物尿液排泄总量 / 剂量=ClR/Cl,6、吸收动力学,应用

15、统计矩的方法，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口服或者肌肉注射给药后的吸收速度：平均吸收时间(MAT Mean Absorption Time)，即,当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则,7、稳态表观分布容积,8、代谢分数求算,某代谢物的代谢分数Fm等于药物给药后该代谢物的浓度-时间曲线的零阶矩，比上等摩尔该代谢物投用后代谢物浓度-时间曲线的零阶矩,Metabolite Disposition After Oral Parent Drug Administration withMetabolite Formation During the Absorption Process,U

16、nder certain assumptions*: fa: May be determined from po and iv administration of parent and measurement of metabolite ka: May be determined from po administration of parent and measurement of parent FH: May be determined from po administration of parent and measurement of parent fm : May be determi

17、ned from iv administration of parent and po administration of metabolite with measurement of metabolite in both Cases Fm: May be determined from iv and po administration of metabolite * JB Houston. Drug metabolite kinetics. Pharmacol Ther. 1981;15(3):521-52. Review.,9、坪浓度计算,当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度时间曲线下的面积等于单剂量给药时曲线下的总面积。稳态“坪”浓度可用下式计算： 该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。当各个时间点间隔一致，则,房室模型和统计矩方法的相互关系,经典房室模型的缺陷： 房室的划分具有主观随意性 房室概念的抽象性 拟合过程中的初值依赖性。 有适用前提 一组多个试验对象的试验，有可能无法用同一种房室模型处理所有的数据。 非房室模型适用于任何房室，仅仅假设药物末端以单指数消除，公式的使用简单得多，并解决了不能用相同模型拟合全部实验数