福沙匹坦治疗相关恶心呕吐中应用.ppt

1、福沙匹坦注射液 在治疗相关恶心呕吐中的应用,快速止吐，化疗无忧,韩淑梅 山东省肿瘤医院,目 录,轻微 ：不适感 严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、 胃肠道粘膜撕裂出血 治疗依从性降低 中止有效治疗 贻误治疗,肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响,化疗相关性恶心呕吐,1,静脉注射抗肿瘤药物致吐风险分级,口服抗肿瘤药物致吐风险分级,放疗相关恶心呕吐,2,与放疗所致恶心呕吐发生相关的主要因素： 照射部位：全身、上腹部放疗恶心呕吐发生风险增高 照射面积： 400 cm2 同时合并化疗 既往化疗时出现恶心呕吐 进行头颅放疗时，应注意放疗性脑水肿导致颅内高压引起的呕吐,参与呕吐的神经递质,止吐药通过阻断介

2、导呕吐的神经递质而发挥止吐作用 呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,止吐药物的机理和分类,抗炎,激素,Nk-1RA,阻断外周途径,阻断中枢途径,5-HT3RA,化疗引起的恶心、呕吐发生机制,NK-1RA： 阿瑞匹坦 福沙匹坦 奈妥匹坦,CINV的病理生理学机制,Rojas C, Slusher BS. Eur J Pharmacol. 2012;684(1-3):1-7.,5-HT3受体拮抗剂：与5-HT3受体结合阻断外周路径，从而发挥止吐作用,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 20

3、09;10(4):629-644.,NK-1受体拮抗剂:透过血脑屏障，阻断P物质与NK-1RA结合发挥止吐作用,给药前，示踪剂与NK-1受体广泛结合。,给予NK1受体拮抗剂（阿瑞匹坦100mg/d，持续14d）后，纹状体NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降。,11.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry. 2004 May 15;55(10):100

4、7-12.,目 录,CSCO抗肿瘤治疗相关恶心呕吐指南, 更适合中国临床实践,2014版,2019版,抗肿瘤治疗所致恶心呕吐处理原则,预防性用药是控制恶心呕吐的关键：提前使用、全程管理 选择止吐方案基于抗肿瘤药物致吐风险等级、之前化疗呕吐情况、病人自身的其他因素 在合适的剂量和给药间歇下，静脉和非静脉途径给予5-HT3RA疗效一致： 静脉注射、口服、透皮贴剂等 注意止吐药的不良反应及与其他药物之间的相互作用 关注引起呕吐的其他因素： 肠梗阻、脑转移、恶性胸腹腔积液、 胃轻瘫、 电解质失衡、前庭功能障碍、尿毒症、涎腺分泌过多 其他药物导致（如阿片类） 焦虑、预期性恶心呕吐,单日静脉注射抗肿瘤药物

5、预防策略: 高致吐风险药物/方案,1,2,3,联合预防,三联方案（5-HT3RA、糖皮质激素、NK-1RA等）为基础,预防的时间为用药当天及之后3天,高致吐风险：三联预防方案,选择一种5-HT3RA: 阿扎司琼10 mg(IV) d1 格拉司琼2 mg(口服) /3mg(IV) d1 ，或3.1 mg24-h 透皮贴片（于首剂化疗前24-48小时贴于上臂） 昂丹司琼16-24 mg(口服)/8-16 mg(IV) d1 帕洛诺司琼0.25 mg (IV) /0.5mg（口服） d1 托烷司琼5mg（IV/口服） d1 雷莫司琼 0.3mg(IV) d1,选择一种NK-1RA: 阿瑞匹坦125

6、mg d1 80 mg d2-3(口服) 福沙匹坦150mg(IV) d1 奈妥匹坦 300 mg+帕洛诺司琼0.5 mg(口服) d1,糖皮质激素: 地塞米松6-12 mg d1 (IV/口服) , 3.75-8 mg d2-4 (IV/口服),中致吐风险：二联预防方案,选择一种5-HT3RA: 帕洛诺司琼0.25 mg (IV) /0.5mg（口服）（优选) 阿扎司琼10 mg(IV) 格拉司琼2 mg(口服) /3mg(IV) ，或3.1 mg24-h 透皮贴片（于首剂化疗前24-48小时贴于上臂） 昂丹司琼16-24 mg(口服)/8-16 mg(IV) 托烷司琼5mg（IV/口服）

7、雷莫司琼 0.3mg(IV),糖皮质激素: 地塞米松5-10 mg d1 (IV/口服),第1天,选择一种5-HT3RA: 阿扎司琼10 mg(IV) 格拉司琼2 mg(口服) /3mg(IV) 昂丹司琼16-24 mg(口服)/8-16 mg(IV) 托烷司琼5mg（IV/口服） 雷莫司琼 0.3mg(IV),第2-3天,OR,糖皮质激素: 地塞米松5-10 mg d1 (IV/口服),中致吐风险：三联预防方案,选择一种5-HT3RA: 阿扎司琼10 mg(IV) d1 格拉司琼2 mg(口服) /3mg(IV) d1 ，或3.1 mg24-h 透皮贴片（于首剂化疗前24-48小时贴于上臂）

8、 昂丹司琼16-24 mg(口服)/8-16 mg(IV) d1 帕洛诺司琼0.25 mg (IV) /0.5mg（口服） d1 托烷司琼5mg（IV/口服） d1 雷莫司琼 0.3mg(IV) d1,选择一种NK-1RA: 阿瑞匹坦125 mg d1 80 mg d2-3(口服) 福沙匹坦150mg(IV) d1 奈妥匹坦 300 mg+帕洛诺司琼0.5 mg(口服) d1,推荐此方案用于: 接受中度致吐风险抗肿瘤药物且合并高危因素的患者 先前接受5-HT3受体拮抗剂+地塞米松预防仍然出现恶心呕吐的患者,糖皮质激素: 地塞米松6-12 mg d1 (IV/口服) , 3.75-8 mg d2

9、-3 (IV/口服),同步放化疗所致恶心呕吐的预防,以致吐风险最强的因素制定预防方案 可参考化疗所致恶心/呕吐的预防方案 研究显示福沙匹坦150mg d1+帕洛诺司琼0.25mg d1+地塞米松d1-4的三联方案可预防含每周一次顺铂放化疗所致恶心呕吐,The GAND-emesis study,2018年的一项回顾分析显示：基线激素影响PD-(L)1 药物的治疗预后,在 纪念 Sloan Kettering 癌症中心（MSKCC）接受治疗的 NSCLC 患者中 基线激素 10 mg 泼尼松等效剂量与更差的 PD-(L)1 类药物治疗预后相关,一项研究旨在使用真实世界数据来验证基线时使用激素的影

10、响。纳入2个癌症中心（MSKCC和GRCC）的640例接受单剂量PD-(L)1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者，回顾临床及药房记录以确定在开始抗PD-(L)1治疗时，患者使用激素的情况。使用Cox比例风险回归模型和逻辑回归进行多变量分析。其中90例（14%）患者在基线时接受10 mg泼尼松相当剂量的激素治疗，来自MSKCC的患者53例，来自GRCC的患者37例。,止吐药物使用注意事项,糖皮质激素 单用免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1单抗，抗CTLA4单抗）治疗时，不推荐采用糖皮质激素预防恶心呕吐 免疫检查点抑制剂联合化疗时，应充分评估糖皮质激素作为止吐药物的利弊，尽可能在呕吐预防/治疗方案

11、中避免使用糖皮质激素；如果确实必须使用糖皮质激素，亦应考虑在免疫检查点抑制剂给药的前、后24小时内避免使用 CAR-T细胞治疗前3-5天至治疗后90天内，应尽可能避免使用糖皮质激素；对于淋巴细胞清除性化疗所致恶心呕吐的预防，也应尽量不用或减少糖皮质激素剂量,目 录,第一个应用于临床的NK-1RA是口服阿瑞匹坦，福沙匹坦紧接其后,阿瑞匹坦未完全满足癌症患者止吐需求,阿瑞匹坦不能快速起效、不能满足所有化疗止吐需求患者,腹泻、胃溃疡患者 不能口服癌症患者：例如昏迷 口腔黏膜炎不能吞咽患者,善启：起效更快,福沙匹坦静脉剂型，给药30分钟血浆浓度达峰，起效更快,福沙匹坦静脉途径给药，30分钟达到阿瑞匹坦

12、体内血药浓度峰值2,阿瑞匹坦，口服给药，需经胃肠道吸收，在给药后4小时达阿瑞匹坦血药浓度峰值3,2010年欧洲福沙匹坦药物评估报告。Procedure No. EMEA/H/C/000743/X/006 Navari RM.Expert Rev Anticancer Ther. 2008 Nov;8(11):1733-42. Majumdar AK，et al.J Clin Pharmacol. 2006 Mar;46(3):291-300.,福沙匹坦150mg iv,Van Laere K，et al.Clin Pharmacol Ther. 2012 Aug;92(2):243-250.,

13、16名健康受试者单次注射福沙匹坦150mg血浆浓度与脑内NK1受体结合率相关，运用PET成像技术显示，24小时达峰浓度时结合率为100%，第48小时为97 % ，第120小时为4175% 。,福沙匹坦150mg iv,脑部PET扫描,福沙匹坦给药后透过血脑屏障可维持较高NK-1受体占有率，发挥受体阻断作用,国内研究：福沙匹坦（善启）对比阿瑞匹坦预防HEC所致CINV,研究目的： 以已上市的同类药品阿瑞匹坦胶囊作为阳性对照药，对申报的仿制药物注射用福沙匹坦双葡甲胺（善启）进行临床试验，严格观察和评价其预防和控制恶性肿瘤患者应用高度致吐风险化疗方案所致的恶心呕吐的有效性和安全性 研究方法：本研究采

14、用前瞻性、随机、阳性药平行对照、双盲双模拟的研究方法 受试者数：本研究拟入组620例，实际入组645例。,国内研究：福沙匹坦（善启）对比阿瑞匹坦预防HEC所致CINV,研究方案：,结果：福沙匹坦预防HEC所致呕吐非劣于阿瑞匹坦,呕吐完全有效率,Eur J Cancer Care. 2017;26:e12668.,呕吐完全有效率（CRR）,结论： 静脉注射福沙匹坦(150 mg) 联合格拉司琼与地塞米松预防CINV在全程和延迟期的疗效非劣于3天联用口服阿瑞匹坦标准方案,完全控制：无呕吐无恶心且不需要挽救治疗； 完全有效：无呕吐，无论有无恶心，未使用解救药物,不良反应较少、安全性好,中国人福沙匹坦

15、（善启）研究结论,注射用福沙匹坦双葡甲胺（善启）能有效预防高度致吐风险化疗方案所致的恶心呕吐 有效性与已上市阿瑞匹坦胶囊相当 不良反应较少且轻微，安全性好 安全性与已上市阿瑞匹坦胶囊相当,福沙匹坦可降低地塞米松用量，减轻胃肠道药物负担,Thomas C. Marbury, et al. Journal of Clinical Pharmacology, 2011;51:1712-1720,化疗 day 1,化疗 day 2,化疗 day 3,福沙匹坦 提高地塞米松AUC 2倍,福沙匹坦 提高地塞米松AUC 2倍,福沙匹坦 提高地塞米松AUC 1.2倍,与福沙匹坦 150mg 联合应用时， 化疗

16、第1天和第2天地塞米松的剂量可降低约50%，减少胃肠道药物暴露。,善启III期临床研究中地塞米松使用量较小但疗效不减,Grunberg et al J Clin Oncol 29:1495-1501. Saito et al Annals of Oncology 24: 10671073, 2013； Kumagai et al. Medicine (2018) 97:25,36mg,22mg,52mg,29.7mg,13.2mg,24.75mg,2019版CSCO抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南,止吐方案（高度致吐风险，单日静脉注射）,止吐方案（中度致吐风险，单日静脉注射）,福沙匹坦用于

17、特殊患者人群：无需调整剂量,肝功能异常患者：由于福沙匹坦主要经体内广泛分布的磷酸酶代谢成阿瑞匹坦，因此肝功能异常患者不影响其体内转化成阿瑞匹坦。同时阿瑞匹坦主要经肝药酶代谢，肝功能异常患者阿瑞匹坦曲线下面积有所升高，但是并无临床意义。 肾功能异常患者：福沙匹坦用于肾功能异常、严重肾功能不全透析者，未表现出显著差异。 老年及其他患者：福沙匹坦用于老年人，其活性成份阿瑞匹坦的曲线下面积和达峰浓度均较青年人要高，女性相对男性也有类似的差异，不同种族、不同体重指数成年患者也表现出某些差异，但是这些差异均无临床意义。因此，福沙匹坦用于上述特殊人群，均无须特别调整剂量。,福沙匹坦150mg，第一天,福沙匹

18、坦150mg，第一天,福沙匹坦得到NCCN指南推荐,2012年版NCCN指南,2019年版NCCN指南,福沙匹坦2008年上市后，在临床上得到广泛应用，自2012年写入NCCN指南，三联止吐方案一直被优先推荐,福沙匹坦：更全面满足止吐需求,福沙匹坦克服了阿瑞匹坦只能口服的限制，特别是其生物利用度不会受患者呕吐的影响，也可用于口腔黏膜炎不宜口服用药的患者，同时还减少了胃肠道刺激，更全面地满足临床患者止吐的需求,静脉、长效、人广,Version 1.2019, 02/28/19 2019 National Comprehensive Cancer Network (NCCN),福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，静脉制剂，大量的临床研究肯定了其临床应用价值： 指南推荐：福沙匹坦的治疗地位获得国际指南一致推荐 标准方案：高度和中度致吐性化疗：福沙匹坦为标准止吐方案 提升等级：中度高危患者：增加福沙匹坦提升预防等级 应用面广：福沙匹坦在特殊人群中无需调整剂量：妇女、儿童、老年患者，以及肝、肾功能不全的患者均可以安全应用。,小 结,善启（福沙匹坦）推荐给药剂量,在预防因HEC所致的恶心和呕吐时，本品、地塞米松和5-HT3拮抗剂的推荐剂量如下，本品输液时间20-30分钟，于第一天化疗开始前30分钟完成输注给药。,* 地塞米松应在第1天化疗开始前30分钟服用，第24天每日早晨给药，第3和4天晚