糖皮质激素在不同肾脏疾病中的应用.ppt

1、郭鹏威,糖皮质激素在不同肾脏疾病中的应用,参考资料,糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识中华医学会2008年 临床循证治疗手册-肾脏疾病人卫出版社 2008.1 糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年 KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南 2012年 肾脏病临床概览 王海燕,一、糖皮质激素的定义,糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） 肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。,正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg,由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制,糖皮质激素的昼夜分泌规律,二、糖皮质激素的

2、生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进 糖异生 血糖、糖耐量、肝糖原 蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、尿氮 负氮平衡 脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水和电解质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca2+、P3+、 Ca2+ 的重吸收，水钠潴留）,三、糖皮质激素的药理作用,抑制炎症反应 减少炎症部位白细胞聚集 抑制促炎症因子 IL-1, IL-1 , 淋巴毒素, IL-8, IFN-, IFN- , MCP 24 上调抑制炎症因子 TGF-, IL-10、IL-10R, IL-1R 抑制NK-B 抑制烷酸产物 降低血管通透性,三、糖皮质激素的药理作用,

3、抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 抑制抗体反应 阻碍补体成分附于细胞表面,免疫抑制,四、糖皮质激素的选择,糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成 短效：生物半衰期6 12h，如可的松、氢化可的松 中效：生物半衰期1236h ，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙 长效：生物半衰期4872h ，如地塞米松、倍他米松,C11 位羟基化（泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等）则为活性形式，无需肝脏转化，肝脏疾病时使用不会增加肝脏负担，因肝脏转化减少而影响药物的作用； 泼尼松则 C11 位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用。 地塞米松

4、 C9 位氟化，虽然抗炎活性增强，但对 HPA轴抑制增加，肌肉毒性增加。,中效制剂：甲泼尼龙,五、糖皮质激素在不同肾病中的应用,1. 肾小球疾病 微小病变肾病(MCD) 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 膜性肾病(MN) 膜增生性肾小球肾炎(MPGN) IgA 肾病和系膜增殖性肾炎(MsPGN) 新月体肾炎 2. 肾小管-间质疾病 包括特发性间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。,狼疮性肾炎(LN) 系统性血管炎(SV) 紫癜性肾炎, 原发性肾小球疾病, 继发性肾小球疾病,(一）原发性肾小球疾病,激素在微小病变肾病（MCD）治疗中的反应 激素敏感型 激素依赖型 激素无效型,激素敏感型,单次发病-

5、治疗后迅速缓解（2-12周） 复发 频繁复发 6个月内2次， 1年内3次,激素依赖型,激素有效 减量过程中复发 停用激素2 周内复发,激素抵抗型,激素治疗无效 强的松1mg/kgd治疗 后肾病综合征 仍持续存在 儿童：8周 成人：12周,MCD 肾综的激素治疗,泼尼松（龙）口服60 mgm2d-1 (不超过80 mg/d)，46周后约90%的患者尿蛋白可转阴，改为隔日泼尼松（龙）40mg/m2，疗程4周，总的标准疗程是8周 可在隔日疗法4周后，每月减少总剂量的25%，总疗程持续6个月以上。 第一次复发者，可仍单用足量糖皮质激素 频繁复发者，则在足量糖皮质激素基础上加用免疫抑制剂,糖皮质激素类药

6、物临床应用指导原则卫生部2011年,儿童患者,成人患者,泼尼松（龙）1 mgkg-1d-1（最大剂量不超过80mg/d）。约60患者于足量糖皮质激素治疗8周获得缓解，尚有1520患者于治疗后1216周获得缓解。 完全缓解2周后开始减量，每2周减去原剂量的510，并以每日或隔日510mg维持较长时间后再停药，根据病情选择疗程，一般总疗程不短于46个月 对于复发者，建议足量糖皮质激素加用免疫抑制剂治疗,MCD肾综的激素治疗,推荐给予至少12周的激素治疗（1B） 推荐每日单次剂量泼尼松治疗（1B）起始剂量为60mg/m2/d或2mg/kg/d，最大剂量不超过60mg/d（1D） 推荐每日单次剂量泼尼

7、松治疗维持4-6周（1C)继之泼尼松40mg/m2或1.5mg/kg隔日口服（1D）以后2-5月内逐渐减量（2B）,SSNS患儿,对于非频繁复发SSNS患儿给予每日单次起始剂量为60mg/m2或2mg/kg（最大剂量60mg/d)，直至完全缓解至少3天(2D) 建议完全缓解后给予隔日单次剂量泼尼松（40mg/m2或1.5mg/kg，最大剂量为40mg隔日）至少4周（2C), KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,MCD肾综的激素治疗,儿童激素抵抗型肾病综合征（SRNS）,推荐儿童SRNS，初期应用CNI治疗。（1B） 建议在CNI治疗的同时，联合小剂量皮质激素。（2D）,应用CNI治疗

8、，未能达到蛋白尿缓解时建议麦考酚酸吗乙酯（2D），大剂量糖皮质激素（2D），或者对于那些应用CNIs和糖皮质激素治疗后，蛋白尿未能达到完全或者部分缓解，考虑联合这些药物治疗。（2D） 对于那些完全缓解后但又复发的患者，我们建议选择以下任意一条重新治疗：（2C） 口服足量糖皮质激素；（2D） 之有疗效的免疫抑制剂；（2D） 选用另一种免疫抑制剂，将潜在的累积毒性减到最小；（2D）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,MCD肾综的激素治疗,建议泼尼松或泼尼松龙*用量为1mg/kg（最大剂量80mg），1日1次或者2mg/kg（最大剂量120mg），隔日1次。（2C） 建议在能耐受情况下

9、，如果达到完全缓解则初始大剂量皮质激素治疗至少持续4周，如果不能完全缓解最长持续16周。（2C） 对于缓解的患者，建议完全缓解之后糖皮质激素缓慢减量，过程不少于6月。（2D）,成人患者,2012年 KDIGO 肾小球疾病治疗指南,对于非经常复发的微小病变，建议糖皮质激素（或皮质类固醇激素）的起始剂量及疗程同上述的建议。,MCD肾综的激素治疗,经常复发/激素依赖的微小病变 建议口服环磷酰胺2-2.5mg/kg/d，持续8周。（2C） 对使用环磷酰胺仍复发的经常复发/激素依赖的微小病变患者或者希望保留生育能力的患者，建议钙调磷酸酶抑制剂（环孢素3-5mg/kg/d或者他克莫司0.05-0.1mg/

10、kg/d，分次服用）持续治疗1-2年。（2C）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,MCD的激素治疗,对于皮质激素抵抗的患者 重新评估以寻找引起肾病综合征的其他原因。（未分级） 如有指征，建议出现急性肾损伤的微小病变患者采用肾脏替代治疗，并联合糖皮质激素，糖皮质激素用量同MCD的初始治疗。（2D）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,局灶节段性肾小球硬化（FSGS)肾综,对于表现为肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化患者，糖皮质激素治疗方案可参照微小病变肾病，但维持治疗时间需酌情延长。 1 mgkg-1d-1或60mg/d，持续使用34个月作为一线治疗方案，超过6个月无效者

11、称为糖皮质激素抵抗。 对于糖皮质激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,局灶节段性肾小球硬化（FSGS)肾综,建议泼尼松用量为1mg/kg（最大剂量80mg），每日1次；或者2mg/kg（最大剂量120mg），隔日1次。（2C） 建议初始大剂量皮质激素治疗至少持续4周；耐受的最长持续到16周或者持续到肾病综合征完全缓解（16周之前）。（2D） 建议在完全缓解后皮质激素缓慢减量，过程超过6月。（2D）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,局灶节段性肾小球硬化（FSGS)肾综,FSGS复发的治疗同成人微小病变复发的治疗推荐（2

12、D） 对糖皮质激素抵抗的FSGS，建议环孢素用量为3-5mg/kg/d，分次服用，至少持续4-6月。（2B）如果有部分或者完全缓解，建议继续环孢素治疗至少12月后缓慢减量。（2D）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,特发性膜性肾病（IMN)肾综的治疗,一般主张严重肾病综合征或肾功能减退时使用糖皮质激素联合细胞毒药物或免疫抑制剂。 糖皮质激素剂量为 泼尼松（龙）0.51 mgkg-1d-1，如治疗获得完全或部分缓解，则糖皮质激素酌情减量并维持，总疗程至少612个月。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,特发性膜性肾病（IMN)的治疗,低危患者,中危患者,高危患者,特发

13、性膜性肾病（IMN)的治疗,推荐只有表现为肾病综合征且具备以下条件之一的患者，才进行初始治疗 1、至少经过6个月的降血压和降蛋白治疗的观察期，尿蛋白仍持续大于4g/d和超过维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势。（1B） 2、肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现。（1C） 612个月内血清肌酐升高30%，但估计的肾小球滤过率（eGFR）不低于2530ml/min/1.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致。（2C） 对血清 肌酐持续3.5mg/dl（309mol/L）（或eGFR30ml/min/1.73m2）及肾脏体积明显缩小者，或出现严重的合并症或潜在的危及生命的感染，

14、建议避免使用免疫抑制治疗。（未分级）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,特发性膜性肾病（IMN)的治疗,IMN的初始治疗 推荐初始治疗包括口服和静脉糖皮质激素（每月交替）以及口服烷化剂，疗程6个月。（1B） 建议首选环磷酰胺，次选苯丁酸氮芥。（2B） 不推荐使用糖皮质激素单一疗法。（1B）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,特发性膜性肾病（IMN)的治疗,甲基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥（MP+CH)方案： 第1、3、5个月首先静滴MP 1.0/d*3天，口服泼尼松0.4mg/kg.d*27天； 第2、4、6个月停激素，给予口服CH0.2mg/kg.d 10年观察结果：治

15、疗组不仅蛋白尿完全或部分缓解，肾脏10年存活率均显著高于对照组。,Ponticelli et al Kidney Int ,1995,48:1600-1604,毒副作用不容忽视！,特发性膜性肾病（IMN)的治疗,MP+CH组： 第1、3、5个月首先静滴MP 1.0/d*3天，口服泼尼松0.4mg/kg.d*27天； 第2、4、6个月停激素，给予口服CH0.2mg/kg.d MP+CTX组： 第1、3、5个月首先静滴MP 1.0/d*3天，口服泼尼松0.4mg/kg.d*27天，后改为CTX2.5mg/kg.d*30天，循环治疗3次，疗程半年 CR或PR分别为82%及93%，MP+CTX组较MP

16、+CH组副作用较少 Ponticelli et al J Am Soc Nephrol，1998,9:444-450,特发性膜性肾病（IMN)的治疗,对初始治疗方案抵抗IMN的治疗 对以烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI治疗。（2C） 对于以CNI为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂/激素。（2C） 成人IMN肾病综合征复发的治疗 当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始治疗缓解相同的治疗方案。（2D） 对于初始治疗使用为期6个月皮质激素/烷化剂方案的患者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次。（2B）, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,特发性膜增

17、生性肾小球肾炎（MPGN）的治疗,建议成人或儿童特发性MPGN，如同时伴随肾病症状和肾功能的持续下降，可口服环磷酰胺或者吗替麦考酚酯，联合隔日或每日低剂量激素，作为初始治疗限制在6个月内（2D）。 目前无统一治疗方案且糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效也不肯定。但糖皮质激素治疗对改善以内皮下免疫复合物沉积为特征的I型膜增生性肾小球肾炎患者的肾功能有效，尤其对儿童患者有效。, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,系膜增生性肾小球肾炎的治疗,尿蛋白小于1.0g/24h,泼尼松(龙) 0.51.0 mgkg-1d-1，68周后渐减量，减量至每日或

18、隔日510mg时维持，总疗程6个月或更长时间,尿蛋白1.0-3.5g/24h,无证据表明激素有效,IgA肾病,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,尿蛋白大于3.5g/24h,病理表现轻微者，治疗同微小病变肾病,病理呈局灶节段性硬化改变者治疗同局灶节段性肾小球硬化,肾小球硬化比例高及间质重度纤维化，一般不主张糖皮质激素,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,IgA肾病,单纯性镜下血尿，不主张用糖皮质激素治疗；若病理提示明显的细胞增生性改变或纤维素样坏死，则可予中等剂量糖皮质激素短期治疗。 肾功能明显减退，病理表现重度慢性硬化性病变，不建议糖皮质激素治疗。,原发性IgA肾

19、病的临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床情况选择适当的治疗方法，强调糖皮质激素联合其他药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗。,IgA肾病,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,IgA肾病Lee分级,2004年中国IgA肾病的循证医学治疗建议,王海燕等，从循证医学角度评价成人IgA肾病的治疗方案.中华内科杂志，2004,43（9）：712-714,IgA肾病的激素治疗,尿蛋白1-3.5kg/d，病理类型轻到中度： Pozzi方案：口服泼尼松0.5mg/kg，隔日口服，并于第1、3、5个月初给予1g/d冲击治疗3天，总疗程6个月。 尿蛋白3.5kg/d，病理类型轻度： 足量激素1mg

20、/kg隔日给药，8周后减量，总疗程4-6个月。 尿蛋白3.5kg/d，病理类型中到重度（重度系膜增生性肾炎及局灶节段硬化，Lee分级II-III级的）：建议早期给予激素并联合细胞毒药物治疗 王海燕等，从循证医学角度评价成人IgA肾病的治疗方案. 中华内科杂志，2004,IgA肾病的激素治疗,肾功能不全 血肌酐135-250mmol/L 病理类型为活动性病变为主的， Lee分级II-III级： 泼尼松0.5-1mg/kg.d +CTX1.5mg/kg.d 3个月，然后AZA1.5mg/kg.d 2年 Lee分级II-III级、新月体肾炎45%： 甲强+CTX冲击治疗 肾功能不全，血肌酐250mm

21、ol/L 非透析疗法,2004年美国25年的循证医学评价IgA肾病治疗建议总结,推荐尽管进行3-6个月的支持治疗(包括使用ACE-I或ARB类药物以及血压控制)，患者蛋白尿持续1g/d，且GFR50ml/min/1.73m2的IgAN患者应进行6个月的糖皮质激素治疗。(2C) 我们建议不应对IgAN患者使用激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤方案治疗。(2D) 我们建议对GFR30ml/min/1.73m2的IgAN患者不应使用免疫抑制剂治疗，除非是伴有肾功能急剧恶化的新月体IgAN。(2C) 我们建议IgAN患者不应使用霉酚酸酯。(2C),IgA肾病的激素治疗, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南20

22、12年,(二）继发性肾小球疾病,狼疮性肾炎,用药必须按照分级治疗和个体化原则 以肾病理活检为主要治疗依据 需定期评价治疗效果 口服糖皮质激素治疗为主 必要时应糖皮质激素冲击治疗或加用其他免疫抑制剂,型、型LN,尿液检查正常或改变极轻微者，不需针对狼疮性肾炎给予特殊治疗。 明显蛋白尿者，可考虑中等剂量糖皮质激素治疗 若有肾外症状可据其严重程度决定糖皮质激素应用剂量及是否需联合应用其他免疫抑制剂。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,型LN(轻微系膜性LN)建议应以治疗狼疮的肾外的临床表现为主。(2D) 型LN(系膜增生性LN)蛋白定量3g/d的型LN患者应像治疗MCD一样用糖皮质激

23、素或钙调素抑制剂治疗。(2D), KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,4-8周,6个月内缓慢减量,泼尼松（龙）1 mgkg-1d-1,如对糖皮质激素抵抗可加用免疫抑制剂 重度型治疗同型。,每日或隔日510mg维持,型LN,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,型LN,可给予有以下情况者适合甲泼尼龙静脉冲击治疗： （1） 临床表现为快速进展性肾炎综合征； （2） 肾活检示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、襻坏死； （3）严重的肾外表现：狼疮脑、溶血、血小板减少等。,具体用法为甲泼尼龙0.51.0g/d静脉滴注，连续3天为一疗程，必要时重复。冲击治疗后予泼

24、尼松（龙）0.51.0 mgkg-1d-1，48周后逐渐减量至每日或隔日泼尼松（龙）510mg维持。,泼尼松（龙）1 mgkg-1d-1，需联合使用免疫抑制剂,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,增殖型LN治疗方案,NIH长期大剂量方案,诱导期（0-6个月）,CTX 750mg/m2 /月,泼尼松1mg/(kg.d），缓慢减至15mg/d,+,维持期（24-48个月）,维持期（6-24个月）,CTX 750mg/m2 /3月,泼尼松10mg/d,+,AZA2mg/(kg.d),泼尼松10mg/d,+,欧洲短期CTX方案（ELNT),诱导期,CTX 500mg/2周，3个月,维持期

25、,最后一次使用CTX后两周开始，AZA2mg/(kg.d)或MMF 2g/d,激素用量,甲强龙750mg/d，iv 3天，后改为泼尼松0.5-1mg/(kg.d），1个月后缓慢减量，至5-7.5mg/d后维持3年,两组比较： 发现缓解率和肾脏病变复发率无明显差异，小剂量组严重感染发生率仅为大剂量组的1/2，提示使用低计量的CTX（3g）能获得很好的缓解。 但不能进行严格比较，两周试验人群及肾脏病理病变不一样。,型LN(局灶性LN)和型LN(弥漫性LN),推荐初始治疗药物为糖皮质激素(1A)，联合环磷酰胺(1B)或霉酚酸酯(1B) 建议如果在治疗前三个月出现LN病情恶化(血清肌酐增高，蛋白尿加重

26、)，应对初始治疗方案作出改变，或者重复肾活检以利于指导进一步治疗(2D)。, KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,型、型LN,型： 单纯型给予泼尼松（龙）1 mgkg-1d-1，缓慢减量至每日或隔日泼尼松（龙）510mg。 疗效不佳时应加用免疫抑制剂。 此型一般不主张大剂量甲泼尼龙冲击治疗。 型和型，按照型和型治疗。 型即肾小球硬化型： 一般不使用糖皮质激素治疗。 如有狼疮性肾炎以外的系统性红斑狼疮活动可用小剂量糖皮质激素维持或联用免疫抑制剂。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则卫生部2011年,型、 型LN,型LN 病人如果肾功能正常、而且无肾病范围的蛋白尿应用抗蛋白尿及抗高血压药物

27、和仅用于治疗系统性红斑狼疮的肾外临床表现的糖皮质激素和免疫抑制剂。(2D) 建议对于单纯型LN病人且有持续的肾病性蛋白尿应用糖皮质激素联合免疫抑制剂，包括环磷酰胺(2C)、钙调素抑制剂(2C)、霉酚酸酯(2D)、硫唑嘌呤。(2D) 型LN(严重硬化性LN) 推荐应使用仅用于治疗系统性红斑狼疮的肾外临床表现的糖皮质激素和免疫抑制剂。(2D), KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,LN的复发,建议在获得完全或部分缓解后发生的LN复发应使用初始治疗方案，以保证随后的维持期治疗对诱导获得初始缓解有效。(2B), KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南2012年,原发性小血管炎,ANCA相关性血管炎肾损害（新月体肾炎型） 诱导治疗 糖皮质激素联合CTX方案： 足量泼尼松（龙） 1 mgkg-1d-1 ，口服4-6周后，逐步减量，6个月后减量至10mg/d。 CTX 0.6-1.0g，每个月1次，连续6个月后维持。 大剂量糖皮质激素冲击：MP0.5-1.0/d，3天为一疗程，可用1-3个疗程。后足量激素+CTX治疗。,肾脏病临床概览 王海燕,维持治疗 小剂量糖皮质激素联合CTX 泼尼松（龙）10mg/d或更小，CTX0.6-1.0每2-3个月一