质量受权人与药品GMP浅析

1、质量受权人与药品GMP管理浅析,市食品药品监督管理局崂山区分局 夏林,一、质量受权人制度,关于质量受权人,青岛市食品药品监督管理局药品生产质量受权人管理办法（试行）第3条：具有相应专业技术资格和工作经验，经企业的法定代表人授权，并经市食品药品监督管理部门备案，全面负责本企业药品质量的高级管理人员。 质量受权人与法定代表人的关系 质量受权人：法定代表人授权对象。质量授权人：法人代表，授出质量管理权力的人。法定代表人是生产企业的质量第一责任人。 受权人是对药品质量负有直接责任的关键人员。,出台背景,国外 欧盟30多年前即实施受权人制度 受权人在欧盟的指令和GMP指南中表述为Qualified Pe

2、rson，意为“具备资质的人”。 WHO的GMP则采用“Authorized Person,意为“被授权的人” 英国在其GMP指南中明确指出，所有批准产品的生产商或批发商(进口）许可证持有者都必须配备受权人，并必须在其许可证上注明受权人姓名。,出台背景,近年药害事件接连发生，药品安全监管工作形势严峻。 相当数量药品生产企业存在质量管理部门地位低下、质量否决权受到多方干扰、质量管理部门人员素质参差不齐、质量责任意识弱化等情形，企业质量保证体系存在隐患。 国际GMP的特点之一就是确定受权人在执行药品GMP中的核心地位。,推行受权人制度的意义,是对当前药品生产监管体系的补充和完善。 有助于强化企业是

3、药品质量第一责任的意识 有助于督促企业强化内部管理，完善质量管理体系。 有助于加快与国际GMP接轨的步伐，创新药品安全监管理念。,我国受权人制度的总体思路,受权人制度是落实企业第一责任人责任体系、加强企业内部质量管理工作的重要措施。 形成以企业内部严格质量管理为主，与外部监督相结合的监管机制。 试点起步、积极推进、稳步实施、重在实效。,担任受权人应当具备基本条件,遵纪守法、坚持原则、实事求是； 熟悉、掌握并正确执行国家相关法律、法规，正确理解和掌握实施药品GMP的有关规定； 具有药学或相关专业大学本科以上学历，取得执业药师资格或中级以上技术职称，并具有5年以上药品生产质量管理实践经验；或具有药

4、学或相关专业大学专科以上学历，取得执业药师资格或中级以上技术职称，并具有10年以上药品生产质量管理实践经验；,经市食品药品监督管理局进行业务知识、法律法规和职业道德等方面的培训； 熟悉药品生产质量管理工作，具备指导或监督企业各部门按规定实施GMP的专业技能和解决实际问题的能力； 具备良好的组织、沟通和协调能力； 无违纪、违法等不良记录； 为企业的正式职工，且与企业签定劳动合同在2年以上。,受权人主要职责,贯彻执行药品质量管理的法律、法规，组织和规范企业药品生产质量管理工作。 对下列质量管理活动负责，行使决定权： 1每批物料及成品放行的批准； 2质量管理文件的批准； 3工艺验证和关键工艺参数的批

5、准； 4物料及成品内控质量标准的批准； 5不合格品处理的批准； 6产品召回的批准。,受权人主要职责,参与对产品质量有关键影响的下列活动，行使否决权： 1关键物料供应商的选取； 2关键生产设备的选取； 3生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员的选用； 4其他对产品质量有关键影响的活动。 在药品生产质量管理过程中，受权人应主动与药品监督管理部门进行沟通和协调，具体为： 1在企业接受GMP认证或GMP跟踪检查的现场检查期间，受权人应作为企业的陪同人员，协助检查组开展检查；在现场检查结束后7个工作日内，督促企业将缺陷项目的整改情况上报药品监督管理部门； 2每年至少一次向药品监督管理部门上报企

6、业的GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况； 3督促企业有关部门履行药品不良反应监测和报告的职责； 4其他应与药品监督管理部门进行沟通和协调的情形。,受权人主要职责,受权人应确保，成品放行前符合以下要求： 1该批产品已取得药品生产批准文号或有关生产批件，并与药品生产许可证生产范围、GMP认证范围相一致； 2生产和质量控制文件齐全； 3按有关规定完成了各类验证； 4按规定进行了质量审计、自检或现场检查； 5生产过程符合GMP要求； 6所有必要的检查和检验均已进行，生产条件受控，有关生产记录完整； 7在产品放行之前，所有变更或偏差均按程序进行了处理； 8其它可能影响产品质量的因素均在受控范围内

7、。,受权人承担的法律责任,青岛市食品药品监督管理局药品生产质量受权人管理办法（试行）第十八条规定 因受权人玩忽职守、失职渎职等行为，造成以下情形之一的，应当追究受权人的工作责任，情节严重的，市食品药品监督管理局将责成企业另行确定受权人；有违法行为的，依法追究受权人的法律责任。 1、企业质量管理体系存在严重缺陷的； 2、发生严重药品质量事故的； 3、在GMP实施工作中弄虚作假的； 4、采取欺骗手段取得备案确认书的； 5、其他违反药品管理相关法律法规的。,受权人承担的法律责任,欧盟早在1975年发布的75/319/EEC指令中就引入了受权人的概念，使受权人具备了法定基础。欧盟GMP指南等都明确提到

8、“生产许可持有者和受权人负有额外的法律责任”。 目前，受权人在我国还是新生事物，还在探索中。 药品管理法第76条规定，从事生产、销售假药及生产、销售劣药情节严重的企业或其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产、经营活动。 实施受权人制度可以明确各方责任，主要体现在： 1、药监部门通过推行办法，督促企业建立职责明确、完善的质量管理体系，履行了监管责任； 2、法定代表人对受权人授权后，法定代表人仍然是企业药品质量的第一责任人； 3、受权人必须具备必要的专业资质，拥有对药品生产质量管理活动进行管理和控制的必要的权力和资源，对药品生产质量承担最终责任。,受权人承担的法律责

9、任,大连金港安迪生物制品有限公司生产假药人用狂犬病疫苗的处罚： 吊销大连金港安迪生物制品有限公司的药品生产许可证； 注销该公司人用狂犬病疫苗的药品批准证明文件及其药品GMP证书； 该公司直接责任人10年内不得从事药品生产经营活动。,试行药品生产质量受权人制度模式,一、由企业分管质量的副总经理兼任受权人，这种模式在实际推行过程中最为常见。其优点在于受权人职务和地位较高，权威性较有保证，可以较为独立地行使质量管理权力。缺点是这类受权人往往承担着大量行政事务，难以有充足的时间和精力进行产品放行等质量管理活动。 二、由企业的质量管理部门负责人兼任受权人，这种模式在中外合资企业中较为常见。其优点在于受权

10、人可以专注于产品放行等质量管理活动，有充足的时间履行职责。缺点是这类受权人行政职务较低，其权威性受到一定的影响。这一点对于权力和地位通常一致的国内企业来说较难避免。,国内试行药品生产质量受权人制度模式,三、由企业负责人兼任受权人，这种模式出现在少数民营企业。由于受权人被赋予了质量管理方面的最高权力，对影响药品质量的活动行使决定权或否决权，企业的法定代表人可能出于对受权人的不信任，或担心缺乏对受权人的有效约束手段，从而选择自己信得过的企业负责人来担任受权人。但如此一来，质量管理就无法独立于其他管理活动，受权人制度有可能流于形式。 四、受权人从行政体系中独立出来成为专职人员，这样不仅可以保证受权人

11、有充足的时间和精力去履行产品放行的职责，也可使质量管理相对独立。这种模式属于理想模式，在国外较常见，但在我国国情下如何实施，尚需进一步探讨和实践。,如何确保受权人履行职责？,一、加强对受权人的培训，努力提高受权人的专业水平。 受权人一致的专业水准是受权人制度的核心，也是这一制度成功实施的关键。 欧盟引进受权人制度不仅是提高药品生产质量管理的需要，也是标准化进程的需要，是药品在整个欧盟自由采购和销售所必需的。他们认为，如果负责产品最终放行的人员全部受过同等标准的教育，根据他们的专业知识按照同样的标准进行评估，那么所要求的生产标准就有望是相同的。 二、要为受权人充分履行职责创造良好的外部条件。 企

12、业实施受权人制度成功与否，法定代表人和其他高层管理人员的理解和支持非常重要。特别是法定代表人做到真正授权。 必须建立在GMP系统全面建立和良好运行基础上。 为受权人提供沟通、交流的平台。 欧洲2006年7月成立了受权人协会，使欧洲的受权人能定期交流。,如何确保受权人履行职责？,三、要探索对受权人进行管理的手段。 法定代表人放心地授权，还必须对受权人的行为有严格的约束。 英国编写了制药行业受权人行为守则 受权人应向职业化发展。 作为药品生产质量方面的专业人士，受权人向职业化发展是保证其专业性的一种手段，也是未来发展的趋势。,受权人制度与GMP,观点1：认为受权人制度是一个新东西，和GMP要求完全

13、不同，担心实施受权人制度和GMP互相冲突； 观点2：认为受权人就是GMP所说的质量负责人，实施受权人制度是换汤不换药。 世界卫生组织（WHO）药品GMP和检查培训教程中指出，“本指南并非GMP额外要求，其目的在于帮助希望加强QA系统的制药企业”。 受权人与GMP并不存在矛盾或冲突，它是对GMP的完善和补充，如帮助企业明确内部质量管理责任，提升质量管理人员的权威地位，完善质量管理体系等方面。,受权人制度与药品生产质量管理体系的融合,受权人和GMP、药品生产质量管理体系 的关系 受权人有个人和专业责任确保药品按照药品标准、 GMP规范以及相关法律法规要求进行生产。但并不意味受权人必须直接监管所有生

14、产和质量控制活动。 受权人通常通过质量体系的正确运行，确保生产和 质量相关符合有关法定要求。,受权人制度的建立,建议分四步进行： 第一步：评价质量管理体系 第二步：确定受权人地位 第三步：实施受权人制度 第四步：总结再评价，完善受权人制度,受权人制度的建立,第一步：评价质量管理体系 1、分析评价现有质量管理体系的结构、运行效果； 比如：质量管理体系是否健全、职责分工是否明确等。 2、分析现有质量管理体系人员状况； 比如：质量管理体系内人员数量、能力等。 3、明确现有质量管理体系与受权人管理制度要求达到 的目标差距。,受权人制度的建立,第二步：确定受权人地位 1、召开讨论会，根据企业情况，讨论受

15、权人在企业的定位，充分听取相关人员的意见； 2、分析评价现有组织机构图及质量管理体系图； 比如：在这个体系中，受权人/转受权人的位置和关系、职责、权利等。 3、理顺组织机构，合理分配权利和责任，从而使得组织整体有条不紊地实现保证产品质量这个战略目标。,受权人制度的建立,第三步：实权人制度 1、编写一套可行的操作规程 （SOPS），使得各项工作“有法可依，有序进行”；举例：受权SOP、人员录用 SOP、产品批放行SOP、确认验证SOP 2、企业高管、全员培训： 受权人管理办法、新的质量管理体系、新的文件体系； 3、受权人及转受权人的培训学习。,受权人制度的建立,第四步：总结再评价，完善受权人制度

16、 1、跟踪总结新的质量管理体系实施过程中出现的各类问题； 2、组织分析、讨论，提出调整补充修改意见，制度纠偏措施 ，弥补不足； 3、根据新的措施，建立、修改相关文件及流程。使质量保证体系得到完善，药品质量得到保证。 4、新文件的培训； 5、再实施 、再总结、使企业质量管理体系不断完善。,受权人与企业质量管理负责人的主要异同点,相同点： 1、都要求其对企业GMP的实施负责，对产品质量负责，保证产品质量符合质量标准的要求 受权人制度要求：具有相应专业技术资格和工作经验，经企业法人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员” GMP要求：对GMP法规的实施负责，对产品质量负责。 2、具有相应的专业

17、知识和一定的专业技术资格，并具有丰富的实践工作经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断，独立的履行其职责。 3、依靠企业内部的质量管理体系履行其职责。通过这个体系，各部门既明确各自的职责和权力，又被共同的目标有机地结合在一起，最后实现质量目标。 4、变更受权人或质量管理负责人均需向省级食品药品监督管理部门备案。 5、必须有明确的、书面的工作职责的描述。 6、受权人管理制度与企业现行的质量管理体系目标是一致的，是完全可以融合的,受权人与企业质量管理负责人的主要异同点,不同点 1、任职条件不同 受权人的资质要求高于质量负责人。 2、确认方式不同 企业质量管理负责人只需要企业的任命

18、。而受权人还必须有企业法人的书面受权书。 3、质量管理的职责不同 GMP条款，基本上强调质量管理部门的职责，并没有质量负责人的职责。 受权人的职责既包括了质量负责人的质量管理职责，也包含了质量管理部门的部分质量管理职责，特别是产品放行这一受权人的核心职能。,二、质量管理决定权的行使,质量受权人决定权的行使,受权人制度规定： 受权人对下列质量管理活动负责，行使决定权： 1每批物料及成品放行的批准； 2质量管理文件的批准； 3工艺验证和关键工艺参数的批准； 4物料及成品内控质量标准的批准； 5不合格品处理的批准； 6产品召回的批准。,决定权行使流程,一、批记录的审核 无论是物料（原料、辅料、包装材

19、料），还是成品，相关的批生产记录、包装记录、检定记 须经过逐级的审核和评估，以确保记录的完整性和准确性。 可以采用检查表的形式对每批批记录进行审核，列出相关步骤所应 包含的全部内容。所有关键工艺参数（如时间、温度等）、数量及附加的物料等信息应单独加以确认，并经 二人核对签字。所有的计算都应由 二人签字确认或用以统计的计算机系统是经过验证的。,批记录的审核,在呈交到受权人前，生产部门对生成的批记 应进行的审核工作包括： 生产是严格按照生产指令及生产工艺规程来实施的，每个生产步骤都已完成并记录在案的; 所有在线控制、检查的记录; 生产过程中的环境控制记 ，例如可以包括：生产环境的洁净级别、压差、温

20、度、相对湿度及其它环境监测结果; 所有相关设备及组份的准备工作，例如可以包括：清洁记录、灭菌记录、滤器的完整性记录及校验情况; 所有物料是在有效期内投入使用的; 产品的灭菌曲线及冻干曲线记录 ; 计算过程及结果正确; 取样标签的内容和取样情况记录; 生产过程中的异常情况调查及其处理和变更控制管理; 在线清场记录; 非冷藏时间记录; 包装线的清洁与清场;最终产品的数量，包括产率、数量平衡及可接受标准,批记录的审核,以受权人为核心的质量部门对呈交上来的批记录进行的审核工作应至少包括: 对照检查表，审核批记录的完整性，即生产和质量控制文件是否齐全; 需要填写的内容没有遗漏; 批生产是否按生产指令进行

21、，并且是符合GMP要求的; 生产部门已签名确认对批记 进行过审核; 生产用物料，如原辅料、内包装材料及工艺用水投入使用之前经质量检测和经质量部门批准的，并且在规定的有效期之前使用; 批灭菌记录及冻干曲线记录是符合要求的; 计算经过二人确认，经验证的计算机系统除外; 环境及人员监测符合规定的标准;,批记录的审核,所有变更或验证工作都是符合要求的; 对终产品的有效期已做出规定; 所有工艺参数都没有超出参数要求的限度范围; 终产品经检验合格; 偏差情况的调查报告已经生成并得到正确评估，对是否引起批报废的决定已经做出,批放行/报废,如果发现数据填写不全，应做出相应的解释，如果没有的话，应视为偏差情况，

22、特别是关键工艺参数的填写，在进行更改或重新填写之后，还须由质量部门进行审核。 受权人应在批记录审核后，对产品的处理做出判断，做出审核结论，并签署放行或报废文件。 该批放行文件应包含在批记录中，包括签署日期和姓名及对产品的判断，即： 批放行； 待验； 报废。 判断做出后，产品质量状态标志随着发生变化，可以通过标签改变的形式，也可以使用验证了的计算机系统。所有报废的产品应立即隔离，单独放置。 对于趋向于做出再加工、返工或收回处理决定的物料和/或产品，应标以待验状态标识，由受权人重新审核新的操作、新的批记录 后再做决定。,批放行/报废:不合格品的处理,任何不合格的物料、中间产品和成品被拒绝放行前，都

23、需要是通过超限调查、偏差及不符合调查和质量风险评估分析，并由质量人员介入整个流程，由质量受权人最终把关。 超限调查 超限检验结果的确定 超限结果的初步评估 超限（OOS）调查程序 调查结论 偏差及不符合情况调查 报告 偏差的调查和处理 不符合情况处理,决定权行使流程,二、质量管理文件的批准 受权人对质量管理文件批准之前，起草、审核的人员需要对质量管理文件进行考察，基本内容包括： 对文件的标题、类型、目的、原则进行了清楚的陈述，可以区别于其他文件； 文件内容完整，文字易懂、简练，不模棱两可；指令性内容写出方式 是命令式； 条理清楚，符合企业的实际情况，可操作性强； 文件有能够识别其文本和类别独一

24、无二的编号； 需要记录或填写数据的文件，留有足够的填写空间，便于填写；各项内容之间留有适当的间隙；每项标题内容准确； 文件制定、审查和批准的责任明确，最终要有签名； 内容实事求是，可以借鉴别人的先进经验，但不能生搬硬套,质量管理文件的批准,标签的批准 质量标准及检验方法文件的批准 原、辅料和包装材料的质量标准文件批准 中间产品和待包装产品的质量标准文件批准 成品的质量标准文件批准 工艺规程批准 包装指令的批准 批生产记录批准 批包装记录批准 标准操作规程和记录批准 稳定性考察 工艺用水水质量手册 偏差处理批准 变更批准 质量档案文件 供应商确认及管理程序批准,举例1：质量标准及检验方法文件的批

25、准,质量标准是对产品或所用物料或中间产品所必须符合的要求的详细说明，是质量评价的一个基础。 原、辅料和成品的质量标准文件要符合现行法定标准中国药典或其他法定标准。原辅料如增加质量控制的项目要根据生产工艺、成品质量要求及供应商质量体系评估情况制定。 包装材料质量标准文件应以 国家药品监督管理局直接接触药品的 包装材料和容器标准汇编、行业 （YY系列）和协议规格为依据。 原料和包装材料质量标准文件应包括的五项内容 1、原、辅料和包装材料的说明 2、取样和检验程序，或参考规程 3、定性和定量要求及接受限度 4、储存条件和注意事项 5、复检前的最长储存期 如需要，还要有中间产品或待包装产品质量标准。

26、工艺用水、溶媒和试剂也应该符合相应的质量标准。 批准检验方法是以实际所用的仪器和设备进行验证的结果为依据，包括对使用的试剂、设备仪器、操作原理及方法、计算公式和允许误差等内容做出具体的规定。,举例2：工艺规程批准,WHO GMP指南将工艺规程定义为阐述生产一定量的某一药品所需原、辅、 包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产处方、生产规程、作业方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。是药品生产和质量控制中最重要的文件。 原则上每一批量的每一产品都应具有经过正式批准的工艺规程。工艺规程 要以产品注册资料以及国家相关的要求为制定和修改依据。工艺规程中的内控标准和方法是产品研究与开发过程

27、中积累的技术数据以及工艺验证和生产过程日常监控的结果。 工艺规程的模式不是固定的，可根据企业各自情况制定相应的模式。工艺 规程具有唯一性，任一产品应有一套工艺规程，批准时要特别注意这一点。 工艺规程要审核的十项内容：,举例2：工艺规程批准,工艺规程要审核的十项内容 1、产品名称编号和质量标准的编号 2、产品的剂型、批量含量或效价 3、所有原料的清单，每一原料的名称、用量和编号 4、最终产量限度及中间产品的产量限度 5、生产场所和使用的主要设备的说明 6、关键设备的准备，如清洗、组装、校验、灭菌等方法或规定 7、生产指令 8、所有中间控制及其物料平衡限度 9、贮存要求 10、其它特别注意事项,举

28、例3：批生产记录的批准,批生产记录是以工艺规程相关部分为依据，形式上可以将整个生产过程分成数个相对独立的工艺单元，即生产工序，然后对每个工序按照操作的先后顺序，用一系列操作指令将整个工艺过程串起来，涵盖整个生产过程中影响药品质量的所有作业或质量活动。 每一批产品应有相应的批生产记录，一批产品生产结束后应完整记录所有生产活动。 记录填写要求：内容齐全、真实、及时、准确，填写清晰、规范，数据真实，有操作人、复核人签名或盖章，不得任意撕毁和任意涂改，更正处要 有更正人签名或盖章。 全面审核十项内容并确认其符合要求后，受权人就可对批生产记录予以批准。,举例4：质量档案文件,一份完整的质量档案应包括以下

29、内容，也就是受权人审核批准的内容： 药品审批文件； 生产工艺规程； 原料、辅料、内包装材料及成品的法定质量标准； 原料、辅料、内包装材料的验收标准和中间产品、成品内控标准； 留样观察结果； 产品质量统计表； 涉及产品的物料、工艺处方、设备等方面的变更情况及记录； 用户投诉及药品不良反应； 同品种质量评比情况记录； 药检部门抽检记录； 质量攻关项目和结果； 质量事故质量问题记录 退货情况记录。,决定权行使流程,三、工艺验证和关键工艺参数的批准 工艺验证是原料药及制剂生产验证的一个重要组成部分，无论是粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂、小容量注射剂、还是片剂、胶囊等其它剂型产品 抑或是无菌及非无菌原

30、料药，都须对其工艺的均一性、有效性及重现性加以确认。 工艺验证作为质量保证活动之一，它通过文件化的证据为持续生产出符合质量要求的产品提供保证。在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。当处方和工艺经批准注册后，在批准的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。基于验证的结果明确关键工艺参数。 此外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证以及之后参数的重新确定。在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人都必须参与审核及最终批准，并对其做出的决定负责。,工艺

31、验证和关键工艺参数的批准,验证的生命周期始于临床前的研发，结束于产品退出市场。验证/ 确认的主要内容包括但不限于：测试方法、无菌工艺、生产工艺（产品、包装、清洁等等）、设施/工艺工程及计算机系统，它贯穿工艺生命周期。对于一个新工艺，其生产工艺验证涵盖以下几个阶段：功能要求、设计确认、工艺开发、安装确认和运行确认、前性能确认及商业化生产时同步/或回顾性性能确认（回顾性确认不为FDA所推荐，因为所获取的信息可以加以筛选）。 质量贯穿于产品全过程。以受权人为首的质量部门理所应当的须介入所有过程，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。,批准的工作流程,研发工艺验证：建立可接受的工艺限度

32、 中试批工艺验证：确认可接受的工艺限度 放大及工艺确认 ：证明一致的可靠结果,工作流程1：研发工艺验证 建立可接受的工艺限度,这一阶段验证的关键要素是：关键的产品参数、关键的工艺参数以及工艺的耐受性。 关键参数 应该是这样一支团队， 包括了研究化学专家、研究分析专家、研发化学专家、中试工程师、放大小组、生产工程师；还应包括来自处方设计专家、多形态显微技术专家、稳定性分析专家、毒理学专家、临床医生、统计学家、研发分析专家，当然质量部门是其基本组成之一。 经过证明的可接受范围PAR 当把PAR法用于工艺验证时，应验证数批，关键的控制参数调节到通常的操作范围之外、PAR之内，包括：时间、温度、压力、

33、混合速度及变化比率 工艺的耐受性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时能生产同一结果的能力,工作流程2：中试批工艺验证-确认可接受的工艺限度,该阶段验证需考虑的事项应包括以下几个方面： 1、设备的确认：IQ、OQ从工艺中分开，所用设备的确认应参照设备验证项目进行； 2、物料：必须清楚物料的质量； 3、人员：经过培训； 4、工艺：已经工艺参数并加以优化，并对其进行控制；相对于设备的IQ/OQ阶段，工艺处于校准阶段 5、测试方法：了解中间品和最终产品的性能特性； 验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。一般来说，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行35个试制批次供临床申报，连续

34、成功批次不得少于3批； 在试制过程中对关键工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察以便于确定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损情况等。应写出验证方案， 包括取样点、 试项目、接收标准、分析数据、验证报告、审批等，作为申报生产试批次的依据。 按中国药典规定，通过不少于3个月加速稳定性试验和室温条件下的留样考察试验写出总结报告作为对生产处方、工艺条件合理与否的技术支持,工作流程3:放大及工艺确认 证明一致的可靠结果,新产品的工艺验证通常可和产品从中试向商业化生产移交相结合，如果设 备为新设备，变可根据产品的具体情况将设备的PQ与工序的工艺验证结合 在一起进行，以减少人力资源和物力资源的耗费。 前

35、提条件:回顾总结前二阶段工作 由熟悉、主管本品种的工艺人员起草验证方案，经相关部门主管审核，主 要涉及以下部门：研发部、生产部、质量控制部、及工程部；然后递交到 以受权人为领导的质量部门复核及批准，主要考虑点为是否与策略、程序 和规章一致。 验证方案推荐使用统一的模块，该阶段的方案应特别注意： 方案的主要构成是批生产记录；在工艺取样时，无论是中间过程或是成 品，要超过常规取样量；此外，预期可能出现的偏差也是该方案应该考虑 的地方。 由相关部门和质量部门一共具体实施验证工作。在实施过程中碰到任何偏 差，应展开调查和纠正，并记录到验证报告中去。,工艺验证的方案,作为以受权人为领导的质量管理部门的职

36、责之一，工艺验证和关键工艺参数的批准，主要落实在验证方案及随后的生成的关键工艺参数的审核和批准上。 重点关注 1、现场程序； 2、现场功能程序 （现场验证程序、现场验证主计划、 测试方法验证程序； 3、工作指令 （验证计划、确认方案、方法验证方案）； 4、记 录（验证报告、周期报告）,工艺验证的方案(续),验证主计划应该确定验证范围、明确项目路径图”、描述设施及工艺、列出设备及公用系统并对其现有验证状态加以描述、分配职责 及评估需要的时间和资源。其格式可以包括： 封面； 范围； 目的； 职责； 参考文献； 工艺概述； 工艺验证； 表格附件。,工艺验证报告,验证报告应考虑与验证程序相一致，包括格

37、式、术语和准备/审核/批准职责； 与验证主计划一致；使用统一的模板，其格式可以包括： 封面； 确认的目的； 设备或工艺描述 定义； 参考文献； 需要的物料和设备； 安全与风险； 工艺图； 程序； 数据分析； 接受标准； 表格； 附件。 此外在确认方案里在统计学方面还应包括： 量能力、可信度水平、能力指 数、取样计划、可靠性、统计工艺控制、回归分析、实验设计、绘图分析等,决定权行使流程,四、产品召回的批准 药品召回（Recall）是指由药品生产厂家或经销商从市场上收回一批或几批仍在政府管理部门销售许可有效期内的产品。还有另一种情形，即产品撤回 ，是指由生产厂家或经销商从市场上收回由药品监督管理部门暂停或永久取消的产品，即通常所说的被动召回。即两类:主动召回/责令召回一般来说，统一用召回(