药物设计与开发

1、药物设计和开发，半个世纪以前，人们对细胞和分子水平上的生命现象知之甚少，寻找新药的方法大多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选和偶然发现。通过这种方法已经发现了大量的治疗药物。然而，由于其不可预测性和盲目性，巨大的人力物力消耗，新药发现的成功率越来越低，这促使人们开发出更合理、更具可预测性的研究方法。上世纪下半叶，随着生命科学相关学科的迅速发展，出现了定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学和高通量筛选等新技术和新方法。基因技术已被应用于新药研究，新药设计应运而生。近十年来，新药的设计和开发进展迅速，优秀的新药不断涌现，给世界制药工业带来了巨大的活力。新药设计新技术是药

2、物作用的生物学基础，根据药物在分子水平上的作用方式，药物可分为两类，即结构非特异性药物和结构特异性药物。非特异性药物的药理作用与化学结构类型关系不大，主要受药物理化性质的影响。例如全身麻醉剂(气体、低分子量卤代烃、醇、醚、烯烃等。)，它们的作用主要受药物的脂-水(气)分配系数的影响。特定结构药物药效的本质是药物小分子和受体生物大分子的有效结合，包括它们在三维空间的互补；它们在电荷分布上是匹配的，并通过各种键力相互结合，导致受体生物大分子构象的改变，并在微环境中引发一系列与药效相关的生化反应。1.药物作用的生物靶点，即能与药物分子结合并产生药理作用的生物大分子，现在通常被称为药物作用的生物靶点。

3、这些靶标主要包括受体、酶、离子通道和核酸，它们存在于靶器官的细胞膜或细胞质中。就目前市场上的药物而言，靶向受体的药物约占52%；靶向酶的药物约占22%。靶向离子通道的药物约占6%。靶向核酸的药物约占3。其他17种药物的目标仍不清楚。1。以受体为靶点，药物可以与受体结合产生药效。理想的药物必须具有高选择性和特异性。选择性要求药物对某些病理条件产生稳定的作用。特异性是指药物对疾病的某些生理和生化过程有特定的作用，这就要求药物只与受体或与疾病治疗相关的受体亚型结合。有数百种作用于受体的新药，其中大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。例如，氯沙坦和异丙托品，用于治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂，丁丙诺啡和

4、布托啡诺，用于中枢镇痛的阿片受体激动剂，和阿芬太尼，-受体激动剂等。G蛋白交联受体，G蛋白偶联受体的G蛋白腺苷酸环化酶信号转导通路示意图，G蛋白偶联受体的G蛋白腺苷酸环化酶信号转导通路示意图。近年来，受体亚型和新受体不断被发现、克隆和表达，其生化、生理和药理特性也相继被阐明，为新药和减毒药物的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础。已知肾上腺素能受体为a1、a2、B1、b2和b3亚型，多巴胺受体为D1、D2、D3、D4和D5亚型，阿片受体为M、K、S、D和E亚型。孤儿受体是近年来提出的新概念，即其编码基因与某些受体家族成员的编码基因具有同源性，但其相应的配体在体内尚未发现。2.以酶为靶点：因为

5、酶催化某些生理反应的介质和调节剂的产生或失活，所以酶是一种重要的药物酶抑制剂通过抑制某些代谢过程和降低酶反应产物的浓度来发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物应该对靶酶具有高亲和力和特异性。近年来，在细胞代谢理论的指导下，合理设计的酶抑制剂发展迅速。目前，世界上销量最大的20种药物中，近一半是酶抑制剂。近年来，酶抑制剂的活跃研究领域包括抗高血压药物的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、肾素抑制剂、脂质调节剂的HMG-CoA还原酶抑制剂、非甾体抗炎药的环加氧酶-2抑制剂、抗肿瘤药物的芳香化酶抑制剂和抗前列腺增生药物的一氧化氮(NO)如5a-还原酶抑制剂，它们是生物体中重要的信使分子和效应分子，但过量的

6、产生或释放会介导许多疾病的发生和发展。一氧化氮合酶抑制剂可以防止过量的一氧化氮产生。近年来，一氧化氮及其相关一氧化氮合酶抑制剂的研究已成为生物医学和药学研究的前沿领域之一。3.以离子通道为目标：带电离子通过离子通道进出细胞，不断移动和传递信息，这是生命过程的重要组成部分，并保持生物体细胞间的有效联系。离子通道阻断剂和激活剂调节进入和离开细胞的离子量，然后调节相应的生理功能，可用于治疗疾病。，钾，氯通道货币，泵，交换器，钾，钙，钠，钠，钙，外，钠，内，膜等。例如奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2通道的药物包括二氢吡啶类、苯甲酰基胺类和噻唑啉类等。作用于钾通道的药物如硝苯地平、尼卡地平和尼莫

7、地平主要是钾-三磷酸腺苷酶激活剂和拮抗剂，如用于治疗型糖尿病的甲苯磺丁脲和格列本脲作为钾通道拮抗剂。尼可地尔和匹那地尔是钾通道激活剂，主要用于治疗高血压和心绞痛。第三类抗心律失常药物主要是钾通道拮抗剂，主要药物是胺碘酮和索他洛尔。4.以核酸为靶点：一般认为肿瘤的癌变是由基因突变导致基因表达紊乱和细胞无限增殖引起的。因此，癌基因可以作为药物设计的目标，反义技术可以用来抑制癌细胞的增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以脱氧核糖核酸为靶点设计新的抗癌药物的工作也正在进行。第二，药物在体内的作用过程，体内药物治疗的关键在于其在作用部位的浓度和其与生物靶标相互作用(阻断或刺激)的能力。药物的作用必须考虑影响

8、药物疗效的两个基本因素。一个是到达作用部位的药物浓度，它由药物作用的药物动力学阶段来描述。另一个重要因素是药物和生物靶标的特定组合，这可以用药物作用的药物动力学阶段来解释。1.动力学阶段：对于一种药物，除了与生物靶标的相互作用外，还应考虑其在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。药物的结构决定了它们的物理和化学性质，反过来又决定了它们在体内的药代动力学过程。药物结构变化引起的疗效差异可能与其对体内动力学过程的影响有关。吸收、分布、代谢、排泄两个药效学阶段：结构特异性药物药效的实质是药物的有机小分子与其受体的生物大分子在被吸收和分布到其生物靶标后相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，

9、导致受体构象的改变，触发机体微环境产生一系列与药效相关的生理效应。药物-受体相互作用的化学本质，药物分子和受体的结合除静电作用外，主要通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物和受体之间几种可能的化学键。生长因子和受体，1共价键：这是药物和受体之间最强的键，很难形成，但一旦形成就不容易断裂。一些有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂都通过与其生物受体形成共价键而发挥作用。对于具有高张力的四环内酯或内酰胺，如-内酰胺类抗生素，情况也是如此。青霉素的抗菌作用在于它能在细菌细胞壁生物合成中与转肽酶形成共价键，从而使转肽酶失活。非共价键相互作用：化疗药物

10、与受体之间形成不可逆的大键能共价键，通常是杀灭病原微生物和肿瘤细胞的理想选择，以保持药物与生物靶标的持久结合。对于中枢神经系统药物来说，药物和受体之间的持久作用是非常有害的，人们希望它们的药理作用只持续很短的时间。药物和相应受体之间的结合通常基于离子键或较弱的结合力，这种结合力对于所形成的药物和受体复合物来说足够强和稳定，因此不容易从作用部位移除。药物与受体之间形成的离子键是最强的非共价键，也是药物受体复合物形成的第一个结合点。其他非共价键在药物-受体相互作用中起重要作用。大多数受体是蛋白质。如果药物分子结构中的电荷分布恰好适合其特定的受体区域，则药物的正电荷(或部分正电荷)和受体的负电荷(或

11、部分负电荷)将产生静电引力。药物的负电荷(或部分负电荷)和受体的正电荷(或部分正电荷)产生静电引力。当它接近一定程度时，分子的其余部分可以通过范德华引力与受体相互吸引，从而使药物与受体结合形成复合物。局部麻醉分子与受体相互作用的模型，以及药物与受体相互作用的三维效应，受体由蛋白质组成，具有一定的三维空间结构。当药物与受体的每个原子或基团相互作用时，相互作用的原子或基团之间的距离对相互吸引有重要影响。官能团之间的距离、手性中心的变化以及药物中取代基的空间排列都会强烈影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物与受体的结合。由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物

12、活性有很大影响。几何异构是由刚性或半刚性系统如双键或环引起的分子内旋转限制引起的。几何异构体的物理化学性质和生理活性大不相同，如顺式和反式己烯雌酚。手性中心存在于光学异构分子中，这两种对映体具有相同的物理和化学性质，只是它们将偏振光旋转到不同的方向。然而，它们的生理活动是不同的。一些药物的旋光异构体具有相同的药理作用。例如，左旋氯喹和右旋氯喹具有相同的抗疟疾活性。然而，在许多药物中，左旋和右旋的生物活性是不同的。例如，作为支气管扩张剂，右旋异丙基肾上腺素比左旋异丙基肾上腺素强800倍。药物中旋光异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时对立体的更高要求。一般认为，这些药物需要在三个点上与受体结

13、合，如图12-8所示，D-(-)肾上腺素通过以下三个基团在三个点上与受体结合：1)氨基；2)苯环及其两个酚羟基；3)侧链上的醇羟基。而l-异构体只能在两点结合。有些药物的生物活性类型在左旋和右旋之间是不同的。例如，扎可普利通过拮抗5-HT3受体起作用，是一种新型抗精神病药物。深入研究表明，(R)-异构体是5-HT3受体的拮抗剂，(S)-异构体是5-HT3受体的激动剂。除了药物受体对药物光学活性的选择性外，由于生物膜、血浆和组织中的受体蛋白和酶，药物进入体内后的吸收、分布和排泄具有立体选择性和优先通过和结合，这可能导致药物疗效的差异。胃肠道对右旋葡萄糖、左旋氨基酸、左旋甲氨蝶呤和左旋抗坏血酸具有

14、立体选择性，可被优先吸收和主动转运。在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性也会导致代谢差异，而代谢酶大多是光学活性大分子。它会导致代谢率、疗效和毒性的差异。药物开发的基本途径和方法。要有目的地研究一种新药，必须首先确定其治疗用途、药物在体内的可能作用靶点和判断药物活性的药理模型，然后在此基础上开展药物化学的研究工作。新药药物化学的研究通常分为两个阶段，一是寻找先导化合物，二是优化先导化合物的结构。首先是先导化合物的发现，这是现代新药研究的起点。铅化合物是具有独特结构和一定生物活性的化合物。由于其低活性、低选择性或差的药代动力学性质，它可能不会被开发为新药。然而，基于化合物的结构，可以进行一

15、系列结构修饰或修饰以获得满足治疗要求的新药。铅化合物通常有四种发现方式，即来自天然产物；将现有药物作为新药研究的基础；用药理模型筛选新药；根据生理和病理机制设计药物。1.铅化合物是从自然资源中获得的。青蒿素是从黄花蒿中分离出的一种有效的抗疟疾成分，对抗氯喹的疟原虫有很高的杀灭效果。之后，通过结构修饰，合成了抗疟效果较好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯。疗效比青蒿素高5倍，毒性比青蒿素低。从微生物资源的开发中，可以获得用于研究的新药和先导化合物，并且在现代通过使用过敏菌株和特定的靶向方法已经发现了许多新的抗生素。例如，使用对-内酰胺抗生素特别敏感的菌株和使用不同的-内酰胺酶作为区别实验，发现了强烈抑制-

16、内酰胺酶活性的药物，如克拉维酸和硫霉素。2、使用现有药物作为前体，可以选择一些现有药物作为前体，并且可以进一步优化新药。这可以是以下类型。(1)从药物副作用中发现先导化合物：在某些情况下，一种药物的毒副作用可能对另一种疾病产生治疗效果。例如，氯丙嗪，一种吩噻嗪抗精神病药物，及其类似物是从异丙嗪的镇静副作用发展而来的，异丙嗪是一种具有类似结构的抗组胺药物。(2)通过对药物代谢的研究，我们得到了前体：药物在体内的代谢过程中可能被激活、失活甚至转化为有毒化合物。使用这种前体，就更有可能得到优秀的药物，甚至直接得到比原始药物更好的药物。如抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林、诺米帕明和阿米替林的代谢产物，具有比原药更强的抗抑郁作用，且具有副作用小、见效快的优点。以现有的突破性药物为先导：近年来，随着对生理生化机制的认识，已经获得了一些用于疾病治疗的突破性药物，称为原型药物。出现了大量的“我也是”药物。“我也是”药物是指具有自主知识产权的药物，其疗效相当于同类突破性药物。这种新药研究以现有药物为先导，旨在规避“专利”药物的产权保护。例如，兰索拉唑和其他三唑的研究是基于奥美拉唑现代生理学以活性内源性物质为先导化合物，认为人体受化学信使(生理介质