BestofASCO点评前列腺癌.ppt

1、前列腺癌,男性最常见的肿瘤，肿瘤致死原因的第二位 根据 PSA, 活检的Gleason评分, T 分级分为高、中、低危患者 高危患者 ( cT2c 和/或 PSA 20 ng/ml 和/或 Gleason 8) CaPSURE 数据库 44% in 1990-1994 29% in 2001-2004 24% in 2004-2007,Jemal et al CA Cancer J Clin. 2009;59(4):225-49 DAmico et al JAMA 1998; 280:969-974 Cooperberg et al World J Urol 2008;26:211-218,概

2、述,CALGB 90401: 化疗 贝伐单抗治疗进展性去势治疗失败的前列腺癌（CRPC）III期临床研究 放射治疗联合去势治疗与局部进展期或高危前列腺癌患者生存改善相关 Denosumab在 CRPC骨转移患者中对于骨相关事件（SREs）的预防/延迟作用优于唑来膦酸,一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究：多西紫杉醇、强的松、安慰剂与多西紫杉醇、强的松、贝伐单抗在治疗转移性去势治疗失败前列腺癌患者 (mCRPC) 的对照研究,Wm. Kevin Kelly, Susan Halabi, Michael Carducci, Daniel George, John F. Mahoney, W

3、alter M. Stadler, Michael Morris, Philip Kantoff, Paul Monk, Eric J. Small Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 61:2533-2536),在197 CRPC 患者的多因素分析中，血清VEGF水平可以预测生存时间 (George DJ, et al. Clin Cancer Res. 2001 7:1932-6),CRPC患者中的II期临床研究,1J Clin Oncol. 2001 May 1;19(9):2509-16 2Cancer. 2003 Dec 15;98(12):259

4、2-8 3Picus et al. Cancer in press,地塞米松 8 mg PO x 3 次 + 多西紫杉醇 75 mg/m2 d1 Q21天 + 强的松 10 mg/天 PO + 贝伐单抗 15 mg/kg IV d1 Q21天 (n = 524),未接受过化疗 或者 生物治疗的CRPC 患者 (N = 1050),根据24个月的生存可能性分层 ( 10%, 10% - 29.9%, 30%), 年龄 ( 65 岁 65 岁), 动脉血管事件的相关病史,地塞米松 8 mg PO x 3 次 + 多西紫杉醇 75 mg/m2 d1 Q21天 + 强的松 10 mg/天 PO + 安

5、慰剂 IV d1 of Q21 (n = 526),Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.,CALGB 90401: CPRC患者中化疗 贝伐单抗 的III期临床研究,CALGB 90401： 研究目标,主要目标 多西紫杉醇、强的松联合贝伐单抗治疗与单纯的多西紫杉醇、强的松相比能否延长CPRC患者的总生存（OS） 次要目标 比较两组方案在CPRC患者中的无进展生存（PFS） 比较两组患者中治疗后PSA下降50%的比例 比较两组患者中三级或者更高毒性的发生比例,基线特征 (N =1050),CALGB 90401:总生存及无进展生存,Kelly

6、 WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.,CALGB 90401: 无进展生存,Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.,1.0,生存概率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,12,18,24,30,36,42,月,安慰剂 + CT,贝伐 + CT,526,303,134,75,34,8,4,0,524,381,194,97,44,15,5,1,HR: 0.77 (95% CI: 0.68-0.88) Log rank P .0001,安慰剂 + CT,贝伐单抗+ CT,中位无进展生存 月 (范围

7、),9.9 (9.1-10.6) 7.5 (6.7-8.0),Patients at Risk, n,Median DP = 21.5 (20.0-23.0) Median DPB=22.6 (21.1-24.5) HR= 0.91 (0.78-1.05),选择性亚组的生存分析,联合贝伐单抗治疗显著改善其他临床终点,Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.,联合贝伐单抗与更多的毒性反应相关,Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.,CALGB 90401: 结论,多西紫杉醇/强的松/地塞米松联合

8、贝伐单抗治疗没有显著改善CRPC 患者的总生存 联合贝伐单抗治疗可以显著改善其他临床结果 无进展生存, PSA降低,可测量疾病的比例 贝伐单抗治疗与更严重的毒性反应相关,Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.,去势治疗 + 放疗治疗局部进展期前列腺癌的III期随机组间对照研究,NCIC CTG PR.3/ MRC PR07/ SWOG JPR3 P. R. Warde, M. D. Mason, M. R. Sydes, M. K. Gospodarowicz, G. P. Swanson, P. Kirkbride, E. Kostashu

9、k, J. Hetherington, K. Ding, W. R. Parulekar,研究背景,单纯放疗的结果令人失望 既往 EORTC及RTOG研究结果表明辅助内分泌（去势）治疗（ADT）使患者获益 早期应用术后内分泌（去势）治疗及放疗能否使患者获益仍无明确结论 MRC PR02 随机研究 1992 277 例患者 T2-T4 N0 M0 单纯放疗 vs. 单纯睾丸切除术 vs. 放疗 + 睾丸切除术 联合放疗未能取得生存获益,Fellows et al Br J Urol. 1992 Sep;70(3):304-9,持续 ADT治疗 + 放疗 (n = 603),持续 ADT治疗 (n

10、 = 602),局部进展期/ 高危前列腺癌患者 (N = 1205),按照基线PSA水平分层 ( 50 g/L), 激素治疗 (睾丸切除术 vs LHRH 拮抗剂 + 抗雄激素治疗), 淋巴结分期 (临床 vs 放射学 vs 手术), Gleason 评分 ( 8 vs 8-10), 既往激素治疗, 治疗中心.,Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.,去势治疗（ADT） 外放射治疗（EBRT） 治疗进展期/高危前列腺癌的III期临床研究,NCIC CTG PR.3/MRC PR07/SWOG JPR3,研究目标： 评价局部进展期/高危前列腺癌

11、患者EBRT联合ADT治疗对以下因素的影响： 主要终点： 总生存 次要终点： 疾病特异性生存疾病进展时间 局部症状控制 生活质量,治疗方案,去势治疗（ADT） 双侧睾丸切除术 或 LHRH 拮抗剂 抗雄激素治疗2周, 可选择持续治疗 放疗（EBRT） 盆腔放疗 45 Gy/25 次/5 周 前列腺放疗 20-24 Gy/10-12 次/2-2.5 周 如果研究医生认为患者不适合行骨盆放疗，可只进行前列腺放疗,主要入组标准 T3/T4, N0/Nx 前列腺癌 或 T2 前列腺癌 PSA 40 g/L 或 T2 前列腺癌 PSA 20 g/L 及 Gleason 评分 8-10,入组标准和基线特征

12、,Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.,ADT EBRT: 总生存（OS）,Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504. Reprinted with permission.,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,患者比例 (%),年,HR: 0.77 (95% CI: 0.61-0.98;P = .0331),7-yr OS: 74%,7-yr OS: 66%,ADT,ADT + RT,Patients at Risk, nADTADT + RT,602603,509512,21

13、3232,5160,死亡 175 145,ADT EBRT: 疾病特异性生存（DSS）,Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504. Reprinted with permission.,100,80,60,40,20,0,0,3,6,9,Yrs,HR: 0.57 (95% CI: 0.37-0.78;P = .001),7-yr DSS: 90%,7-yr DSS: 79%,Patients at Risk, nADTADT + RT,602603,509512,213232,5160,ADT,ADT + RT,前列腺癌相关 死亡 89 51,患

14、者比例 (%),ADT EBRT: 安全性,Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.,ADT EBRT: 结论,在局部进展期/高危前列腺癌患者中，外放疗联合去势治疗与单纯去势治疗相比，有效性显著提高 总生存改善23% 疾病特异性生存改善43% 迟发毒性两组相似 研究者认为，根据这些数据局部进展期/高危前列腺癌患者外放疗联合去势治疗应成为标准治疗,Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.,Denosumab 与唑来膦酸治疗去势治疗失败的前列腺癌骨转移患者对照研究,Karim Fizazi,1 Mi

15、chael Carducci,2 Matthew Smith,3 Ronaldo Damio,4 Janet Brown,5 Lawrence Karsh,6 Piotr Milecki,7 Michael Rader,8 Neal Shore,9 Sylvia Tadros,10 Huei Wang,10 Qi Jiang,10 Roger Dansey,10 Carsten Goessl10,研究背景,超过75%的进展期前列腺癌患者出现骨转移1 骨转移导致成骨细胞介导的骨破坏 临床结果-骨相关事件 (SREs)2 静脉IV 唑来膦酸 (ZA)是唯一FDA批准的用于CPRC患者中可延长或预防

16、 SREs 的双磷酸盐3,1Coleman R. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res. 2006; 12(20 Suppl):6243s-6249s. 2Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-76. 3Saad F, Gleason

17、 DM, Murray R. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.,病理骨折,骨放疗,外科手术,脊髓压迫,核因子-B配体的受体激动剂 (RANKL) 肿瘤转移导致骨质破坏“恶性循环”的中心介质,PTHrP, BMP,TGF-, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNT,Osteoblasts,Activated Osteoclast,PDGF, BMPs TGF-, IGFs FGFs,Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.,RANKL RANK,Tumor Cell,Denosum

18、ab可中断肿瘤诱导骨质破坏的“恶性循环”,PDGF, BMPs TGF-, IGFs FGFs,Osteoblasts,RANKL RANKDenosumab,Tumor Cell,FormationInhibited,Apoptotic Osteoclast,PTHrP, BMP,TGF-, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNT,Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.,Denosumab: 药物性质及相关临床研究,RANKL的高亲和性人源化单抗 皮下注射给药 特异性:不与TNF-, TNF-, TRAIL, 或CD4

19、0L结合 I抑制破骨细胞的形成和活化 转移性乳腺癌患者中预防/延迟骨相关事件优于唑来膦酸1 实体瘤及多发性骨髓瘤中预防/延迟骨相关事件不优于唑来膦酸2,1. Stopeck A, et al. SABCS 2009. Abstract 22. 2. Henry D, et al. ECCO/ESMO 2009. Abstract 20LBA.,Denosumab 120 mg SC + 安慰剂 IV q4w(n = 950),唑来膦酸 4 mg IV + 安慰剂 SC q4w(n = 951),CRPC骨转移患者, 既往或目前未接受 双磷酸盐治疗 (N = 1901),Fizazi K, et

20、 al. ASCO 2010. Abstract LBA4507.,Denosumab vs. 唑来膦酸-CRPC骨转移患者的治疗,前瞻、双盲、安慰剂对照的III期研究,基线特征,主要及次要研究终点的序贯检测,P0.05,Hochberg adjustment for multiplicity between the two secondary endpoints,Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika. 1998;75:800-802.,药物暴露及根据肾

21、功能做出的剂量调整,Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinted with permission.,患者分布,Denosumab组: 950,唑来膦酸组: 951,随机: 1901,终止治疗原因 死亡 269 (28.3%) 退出164 (17.2%) 疾病进展113 (11.9%) 不良反应 43 (4.5%) 其他154 (16.2%),终止治疗原因 死亡294 (30.9%) 退出147 (15.5%) 疾病进展117 (12.3%) 不良反应 56 (5.9%) 其他108 (11.4%),终止治疗: 743 (78.1%),终止治疗: 722 (76.0%),Denosumab vs 唑来膦酸: 首次出现骨相关事件的时间,Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinted with permission.,1.00,0.75,0.50,0.25,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,未出现骨相关事件的患者比例,月,Denosumab唑来膦酸,HR: 0.82 (95% CI: 0.71-