沈阳药科大学药剂学课件 透皮治疗系统.ppt

1、第十七章 药物的新剂型,第四节 透皮治疗系统（TTS）,一、概述,透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称为透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS)是指药物从特殊设计的装置释放出来，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药新剂型。 就控释机理而言，目前市售的TTS有两种类型：一种是由给药装置控制药物释放到皮肤的速度，另一种是由皮肤控制药物的吸收速度。,TTS的优点：,使血药浓度较长时间保持在有效浓度范围以内； 完全避免药物在胃肠道及肝的首过效应； 不必频繁给药，改善病人的用药顺应性；

2、 提高安全性，若发现有副作用，很容易将贴剂移去而终止用药，减少了口服或注射给药不能终止用药的危险性。 TTS在应用上也有一定的局限性：对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物不适于制备TTS；由于皮肤对药物的吸收率低，只有选用剂量很小就能产生较强药效的药物；要防止控释薄膜的破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的不利后果。,TTS技术（TTS Technology）,Drug in adhesive system（药物在黏和层内）,贴剂的主要结构与分类,a.液态填装及密封袋多层结构（liquid form-fill and seal system） b.有限速膜的固体多层结构 c.以

3、压敏胶为贮库的整体单层结构（monolithic system, drug-in adhesive system） d.外周环状胶粘层多层结构骨架扩散型,TTS的四种类型：a.液态填充及密封多层结构; b.有限速膜的固态多层系统;c.固态整体单层结构; d.外周环状胶粘层多层结构,二、TTS的常用材料,（一）压敏胶（Pressure Sensitive Adhesive, PSA） （二）骨架、贮库和其它构件材料 （三）渗透促进剂,（一）压敏胶,压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性质，是一种粘弹体。粘附的本质是分子间借助于范德华力的一种吸引力。,1. 硅酮压敏

4、胶（Silicone PSA）,硅酮压敏胶为无结晶固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在-73250间稳定）及耐化学性，电绝缘性优良，具有良好的柔性，软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。在其网状结构中有可供分子扩散的“自由体积”，故对水蒸气、气体及药物有良好的通透性。,2.丙烯酸酯压敏胶（Acrylic PAS）,丙烯酸酯压敏胶具有良好的耐候性、耐热性、耐光性，性质稳定，无色透明。,3.聚异丁烯压敏胶,聚异丁烯（Polyisobutylene PSA）为具有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常稳定，耐热性及抗老化性良好。,（二）骨架、贮库和其它构件材料,骨架材料、

5、贮库或装置组件的材料在透皮给药系统中是必不可少的材料，目前用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜，聚氨酯（chronofilm）等等.,市售的透皮吸收制剂和构件材料,（三）渗透促进剂,渗透促进剂（enhancer）是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质，理想的渗透促进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好的相容性，无嗅无味。,渗透促进剂一览表,三、TTS的设计和制备,（一）处方前研究及一些重要考虑 1.总剂量 透皮吸收产品都有规定的释放总量，对于装置控制吸收的产品来说，它

6、就是透皮吸收进入全身系统的总量；对于皮肤控制吸收的产品来说，释放总量不等于吸收总量，总吸收量与释放总量密切相关，但难于准确确定。 2.表面积 表面积增大，透皮吸收的量增大。根据患者对产品的接受能力和实际经验，装置的总表面积以不超过40cm2为宜。,3.药物浓度 即单位面积的药物含量，以硝酸甘油贴片为例，浓度在一定范围内（0.011.0 mg/cm2），剂量吸收百分率相当稳定（在36.6%43.5%）。当浓度超过这一范围，则吸收率减少，说明皮肤的吸收有饱和性，因此，产品应有单位面积含药量的限制。 4.用药时间 在皮肤上用药时间越长，吸收率越大。但时间过长，应用部位汗液的积累和细菌的繁殖限制了用药

7、时间，市售产品一般是一日一次，少数也有每7日一次。,（二）贴剂的生产工艺,连续性涂布、层合生产工艺 1.涂布机构；2.隧道热空气干燥；3.层合设备,四、经皮吸收的影响因素,（一）药物的固有性质 （二）辅料和材料的组成和性质 （三）皮肤的结构和生理特性 （四）药物的经皮吸收过程与途径,（一）药物的固有性质,用于透皮吸收的药物，要具有特殊的物理化学性质，包括水和类脂中的溶解度（应大于1mg/ml），分子量小于400，饱和水溶液中的pH在59之间，较高的油水分配系数，使其有利于药物离开基质而进入皮肤。 理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 （logP辛醇/水）在14之间。此外，药物剂量不宜过大，一般

8、每日剂量多于10mg，要达到透过治疗量也是很困难的，最理想的每日剂量以不超过5mg为好。,（二）辅料和材料的组成和性质,基质对药物透皮吸收有一定的影响，凡容易贴敷在皮肤的表面，使制剂容易（紧密接触、容易与皮肤相容者都能增加药物的透皮吸收（但相对药物的理化性质来说，基质的影响还是比较微小）， 一般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障，因而可增大皮肤的水化作用，从而有利于经皮吸收。,（三）皮肤的结构和生理特性,1. 皮肤的结构和扩散途径,皮肤结构模式图,1）表皮 厚约60150m，系由角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层细胞组成，其中角质层厚约1520m，是由无生命活性的多层扁平角质细胞组成，具有类脂膜

9、特性，是限制化学物质内外移动的主要屏障。表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用。,2）真皮和皮下脂肪组织 真皮系由纤维蛋白形成的疏松结缔组织，含水量约30%。真皮内含有丰富的毛细血管等；皮下脂肪组织具有皮肤血液循环系统。药物进入真皮及皮下脂肪组织后才被血管和淋巴管所吸收，产生全身作用。,3）皮肤附属器 皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺。它们从皮肤表面一直到达真皮层底部，其总表面积占皮肤总表面积的1%左右。大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运。,2.皮肤（角质层）的水化,角质层的水化能增加物质进入皮肤的透过率，这可能是由于表皮组织软化，孔穴直径增大而出现“海绵”现象，从而有利于药物通

10、过。 若以水性物质为基质再加以绷带包封，则有利于角质层的水化作用，可以增加药物的经皮渗透率。,（四）药物的经皮吸收过程与途径 1. 药物的经皮吸收过程 药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。释放是指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透是指药物透过表皮起局部作用；吸收是指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。 2. 药物经皮吸收的途径 药物经皮吸收的途径有2条：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途

11、径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径。,五、经皮渗透性的实验方法,（一）体外渗透性的实验薄膜 1.聚合物薄膜：各种微孔膜等。 2.动物皮肤：小猪和猴的皮肤近似于人的皮肤。 （二）体外通透性及渗透性实验 常用的实验装置有水平式扩散池、立式扩散池（Franz扩散池）和流通扩散池等。,水平扩散池Valia-Chien扩散池 1.搅拌平台；2.星形搅拌子；3.水浴夹层,（三）透皮吸收贴剂生物利用度的测定,采用具有足够的灵敏度的分析方法（如HPLC、高压液相串联质谱法），可以直接测定血桨或尿中的原形药物的量，求出AUC并计算生物利用度。,六、透皮吸收制剂的质量控制,（一）透皮贴剂释放度测定法,透皮贴剂释放度测定用的浆碟装置,（二）其它一些质量控制 粘性是TTS制剂的重要性质之一。在药厂内部，为了保证透皮制剂使用时的确切可靠还应进行粘性测定。 对压敏胶要测定的三种力为：粘附力、快粘力和内聚粘力。,粘附力的测定：通常采用180剥离试验的测定方法（见图示），即PSTC-1法（