药品规格变更研究的技术要求.ppt

1、药品规格变更研究技术要求，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2011.6，主要内容1。概述2。规格变更要求3。关于规格变更的常见问题4。概要1。概述1。规格说明：1。以中药处方组成为有效成分制备宁片：每片含环维黄杨星0.5毫克；2.积雪草苷片是中药的有效部位，每片含积雪草苷6毫克；3.银杏叶，单一提取物的中药制剂：总黄酮醇苷0.6克，萜类内酯0.4克；北豆根片：无片名含总生物碱30毫克其处方为北豆根提取物120克(相当于总生物碱30克)，4。处方是以饮片为主的中药复方制剂，其规格主要以片重、粒重、丸重、装载量和面积等表示。片剂：薄膜包衣。每片重0.5克；颗粒：板蓝根颗粒，每袋含银黄颗粒5克(

2、相当于7克饮片)，每袋含2克(不含蔗糖)。胶囊：金水宝胶囊：每粒含0.33克药丸：牛黄清心丸：每粒20粒，重1.6克；达米丸，每粒重3克。外用制剂：华子烧伤膏：20克，每丸2粒。2.规格变更现状：申请规格变更的品种很多，由于研究不足而未获批准的比例很高。不同剂型中规格变化的比例是规格变化的批准率和发展率。3.规格管理要求关于加强药品规格和包装规格管理的通知1。因为药物规格、用法和剂量是根据上市前临床试验确定的。如果增加药品规格的申请与同一品种的市场规格不一致，必须符合科学性、合理性和必要性的原则，并经过充分论证，避免混淆临床合理用药。3.申请增加的药品规格不得改变原用法用量或适用人群。4.药品

3、包装规格应经济、方便并有使用过程，其包装规格一般应根据药品的使用过程确定。二、规范变更的要求，中医规范变更的一般原则：1 .必要性、科学性和合理性。安全性、有效性和质量可控性与药材原规格一致，不影响药物的吸收和利用。质量的可控性应满足要求3。它应该满足临床用药的需要。应满足相关变更的相关要求。5.上市药品质量标准中对常见问题的认识不合理。与原规范相比，新规范更符合临床用药的需要，具有明显的合理性，因此可以将原规范改为新规范。对于可能同时有多种规格的品种，在基本满足临床用药需求的前提下，应尽可能避免多种规格造成的混淆。应根据品种特性和规格变化引起的变化进行有针对性的研究。这种变化不会引起药材基础

4、的改变，也不会对药物的吸收和利用产生重大影响。1.类别规格变化的主要应用类型(1)单位制剂重量的变化等。(2)与赋形剂变化相关的规格变化(3)药物最小包装规格的变化(4)临床研究期间公告的变化(1)单位制剂的重量和大小改变单位制剂如片剂、丸剂等的重量规格。改变栓剂、黑浆糊等的重量规格。改变胶囊、软胶囊等单位制剂的装载规格。更改单位制剂的区域规格，如橡胶膏、贴剂等。更改药片重量规格1。在临床剂量不变的情况下，所采用的新规范是合理的。一个可以根据变化进行处理，新的规范可以被批准。2.当它是例如，在药典中，沈燕四味片有两个规格：0.36克(小片)和0.70克(大片)，剂量相当于：一次8片(小片)；一

5、次4件(大件);建议考虑选择市场上的大、小规格，不要增加其他规格，以免规格过多造成临床用药混乱。药丸的重量规格应在合理剂量不变的情况下满足临床用药的要求。当药丸的大小改变时，可能会影响干燥温度和时间。建议注意丸剂大小的变化对溶出时限的影响。六味地黄浓缩丸：每8丸重1.44克(每8丸相当于3克饮片)。病例逍遥丸(达米丸)处方柴胡100克当归100克白芍100克白术100克(炒)茯苓100克炙甘草80克薄荷20克规格每丸重9克用法口服变化规格：小米丸：每10丸重3克(每袋重9克)。应研究干燥方法和条件以增加干燥步骤，并应调查挥发性成分的损失，(2)与辅料(薄膜衣片)相关的规格变化颗粒辅料(不含蔗糖

6、)丸剂粘合剂变化(蜜丸)口服液和糖浆的糖含量变化在制剂中加入香精以改善味道，并改变片剂包衣状态(糖衣、薄膜衣和普通片)薄膜衣材料类型水溶性包衣材料：HPMC、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮肠溶衣材料：肠溶丙烯酸树脂、HPCP、CAP不溶性包衣材料：乙基纤维素(EC)，研究辅料为薄膜衣片标准源包衣技术的研究方法、设备、条件，质量比较研究崩解(溶出)、包衣前后质量稳定性、影响因素试验、加速稳定性，颗粒规格3g/袋(不含蔗糖)3g/袋(含乳糖)10g袋。根据辅料的变化，包衣颗粒考虑含乳糖悬浮颗粒。无蔗糖颗粒的研究。“不含蔗糖”的意思是水果药材含有蔗糖：糖尿病患者慎用的糖类赋形剂、可溶性淀粉、

7、糊精、乳糖和甘露醇甜味剂。类型、用量、标准工艺研究、制粒和干燥方法、条件和质量、吸湿性和流动性的对比研究，例如，某一颗粒，原规格：5g(不含蔗糖)，然后申请增加3g(不含蔗糖)的规格。以上两种规格所含原料药相同，5g(不含蔗糖)和3g(不含蔗糖)规格共存意义不大，根据辅料的变化而定。规格：3g(不含蔗糖)。与此同时，5g(无蔗糖)规格被取消。应注意药品说明书的必要性。和积糖浆混合物是指通过合适的方法用水或其它溶剂提取饮片制备的口服液制剂，混合物的含糖量不应高于20%。糖浆是指含有提取物的浓缩蔗糖水溶液，糖浆的含糖量不应低于45%。常见的变化类型减少了变化类型，增加了香精的风味，降低了糖含量；防

8、腐剂的抗菌作用；香精的标准和用量及降低糖浆含量的研究：酸碱度的影响；最低有效剂量抑菌剂的药效试验；开启稳定性考察：(3)药品最小包装规格的装载数量改为单剂量包装规格，即每10粒丸重2g(每袋6g)的颗粒剂、口服液和丸剂，多剂量包装规格，即丸剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、合剂、滴丸等。每瓶60片，每瓶200片(10天和33天)，装载规格的变化对使用寿命稳定性的影响，病例A多剂量包装混合物功能主治有急性上呼吸道感染、咳嗽和痰多用法和用量，每次10毫升，每天3次。规格：每瓶200毫升。新规格：每瓶500毫升应满足临床用药的需要。气溶胶空间效应。在一个病例中，某一颗粒用法和剂量为4 g，一年至三

9、年一次；从3岁到7岁，每次6克、(4)第二阶段临床研究目的药物临床研究规范变更中药注册管理补充规定:在临床试验过程中，可根据研究情况调整制备工艺和规范。如果调整可能对有效性和安全性产生影响，应以补充申请的形式进行申报，并提供相关研究资料。研究内容：质量比较研究、配方研究、成型工艺、中试研究、稳定性考察等。2、3种变化也应进行药效学毒理学研究。在二期临床研究中探索片剂剂量的过程中，发现每次6片(高剂量)的疗效优于每次3片(低剂量):每次0.3g，每次6片改为0.6g，每次3片的过程不变，辅料种类不变；将临床药片的数量减半。研究内容：压片和包衣工艺参数的调整；片剂崩解和脆碎度的比较研究：中试研究和

10、稳定性考察；等等。6.为班级变更提供的信息：变更的原因、变更的细节、变更的必要性和合理性。必要时，提供质量标准变更前后的质量对比试验研究数据、质量研究工作的试验数据和文献数据，以及质量标准变更后连续三批样品的检验报告。稳定性研究数据，包括与变更前产品稳定性的比较，以及根据规格变更的具体情况需要提供的其他数据。这种变化会引起药材基础的明显变化，可能对药物的吸收和利用产生重大影响。例如，具有全身效应的透皮制剂中渗透促进剂的类型或剂量发生变化，导致药物吸收的变化；某些药物浓度的变化还包括缓释和控释制剂规格的变化。对于缓释和控释制剂，应提供药代动力学研究数据，并根据研究情况进行临床试验。资料来源：第二

11、军医大学学报，2009年4月，第30卷，第4期。需要对缓释、控释制剂辅料的变化进行全面的研究和验证，包括药剂学和生物学方面的一系列研究工作，证明规格变化不会对药品质量产生负面影响。不同透皮促进剂对外用中药复方中胡椒碱单位面积平均累积渗透量的影响，需要为类似规格的变更提供研究数据1。变更的原因、具体条件、必要性和合理性。2.如有必要，提供制剂处方的研究资料。3、质量标准变更前后及相关研究资料。4.变更后连续三批样品的检验报告。5.稳定性研究数据，包括与变更前产品稳定性的比较。6.如有必要，提供相关的药理学和毒理学研究数据。7.临床试验或生物等效性研究的比较数据。如果处方含有毒性药材，应进行临床试

12、验。第三章。关于更改规格的常见问题，1。必要性和合理性制剂规格是指各分支、片剂或其他单位制剂中所含主要药物的重量(或效价)或含量(%)或装载规格，是指单位制剂或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度。片剂、胶囊、栓剂、丸剂等的规格。通常用单位制剂的重量表示；颗粒、软膏、糖浆等的规格。表示为单个包装容器中药物的重量或体积。(1)不符合临床用药需要，合理性不够。制剂规格与用法用量不符。(2)同一品种规格多，必要性不足。复方丹参片(702)，片重：0.22-0.36克；另外0.78克，“糖衣片(每片含药材0.6克)”；无规格辅料变化：含乳糖颗粒、制剂规格应符合用法用量；2.数据完整性不清楚；原始规格和

13、质量标准的来源不清；没有相关证明材料的；没有对安全性、有效性和可控质量进行综合评价；没有提供关于增加规格的特性的研究数据；未提供有毒成分的安全信息；在胶囊的情况下，原始规格收集在197克；地标和国家标准处方中的药材；没有辅料制备方法；将10种药材粉碎成药物、方剂。将9种药物(180克)加水煎煮，浓缩，干燥，制成浸膏粉；将两者混合，装入胶囊。制成1000粒。规格每粒0.3克。3.如果在加工过程中辅料来源和原规格的一致性不明确，改变辅料，对配方进行优化筛选；如果涂层状态发生变化，则涂层条件、涂层材料的类型和来源没有明确定义，并且没有以有针对性的方式研究因规格变化而导致的工艺参数或条件的变化。例如，

14、在将大蜜丸改为水蜜丸后，没有提供成型和干燥等研究数据。新规格三批中试数据过小，滴丸，不同干燥方法对乳块消颗粒中丹酚酸B的影响，不同干燥方法对沈戈丸的影响，真空干燥和喷雾干燥，4。新规范质量控制方法的方法学研究(反映剂型和成分的特点)。原始规范和新增规范之间没有比较规范变更和字符变更的合理性。质量回顾性研究和分析不符合质量标准可控性的要求(关注新的研究进展和标准修订)。病例逍遥散(药典，2010年版)申请增加“每袋5g”标准检验。通过粒度测定方法检查粒度，未通过2号筛和9号筛的颗粒和粉末的总和不得超过8.0%。颗粒制备的一般规则：粒度由粒度测定法测定，未通过1号筛和通过5号筛的颗粒之和不得超过15%。马兜铃属包含在卫生部颁布的标准中药处方第七卷的处方中。质量标准中未建立马兜铃酸的限量检查方法板蓝根颗粒。2010版药典增加了规格：每袋10g(含14g饮片)，质量标准中没有含量测定项目。(制备方法：水提)板蓝根：含(R . S)-)-愈创木酚不应低于0.020%。(测试溶液的制备：水提取)新规范应增加合理的测试指标，以提高质量可控性。5.稳定性研究新规范的稳定性检查指标不完整。新规范的稳定性试验条件不明确。新规范的