Her2阳性乳腺癌辅助治疗从临床试验到指南.ppt

1、Her-2阳性乳腺癌辅助治疗从临床试验到指南,湖南省肿瘤医院乳腺内科 欧阳取长,目前乳腺癌的治疗手段,手术 放疗 化疗 内分泌治疗 分子靶向治疗,乳腺癌的分子分型,ER阳性 肿瘤 luminal A（HER-2阴性） luminal B（HER-2阳性) HER2阳性 肿瘤 三阴性肿瘤 ER-阴性 PR-阴性HER2-阴性,乳腺癌,ER+ 60-70%,HER2+ 20-25%,Basaloid 15%,乳腺癌是一组异质性疾病,HER2的生物学特点,HER2是EGFR家族中的一员 约2025%的乳腺癌有HER2基因的高表达 HER2高表达提示肿瘤侵袭性强，易复发转移,预后差 HER2高表达是独

2、立的预后不良因素 提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药,HER2 高表达预示生存期缩短,Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:365164,Time (months),Log-rank p=0.0004 Wilcoxon p=0.0009,FISH-阴性 (n=771),FISH-阳性(n=189),Stage IIII breast cancer (n=900),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4,01224364860728496108,Probability of survival,FISH = fluorescence in

3、 situ hybridisation,靶向 HER2 赫赛汀 (曲妥珠单抗),人源化抗HER2单抗 亲和力高，特异性强 95%人源化, 5% 鼠源,关键临床试验,HERA N9831 BCIRG006,HERA研究设计,初始治疗 (手术,化疗,放疗),随机分组,赫赛汀 q3w 2年,对照组,赫赛汀 q3w 1年,肿瘤过度表达HER2（IHC检测为3+水平） 或c-erbB2基因扩增（FISH试验阳性） 的早期乳腺癌患者,HERA 研究终点,首要终点 无病生存期 1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 次要终点 总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 1

4、-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 比较无病生存,总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组,N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005,中位随访1年DFS,中位随访1年OS,100,80,60,40,20,0,患者(%),随机分组后月,12,36,赫赛汀1年治疗组（n=1703) 事件数218,观察组（n=1698) 事件数321,0,18,6,24,30,HR=0.64,P0.0001,80.6%,74.3%,6.3%,HERA 23-month follo

5、w-up data at ASCO on June 3rd, 2006,HERA研究:无病生存时间(DFS)中位随访2年,DFS显著改善，复发风险降低36%,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,总生存 (ITT分析):2-年中位随访时间,1 年赫赛汀治疗组,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,2-yea

6、rOS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,死亡风险降低34%,HERA: 不同随访时间的无病生存和总生存,死亡事件数 赫赛汀 1 年 vs 观察组,0,1,2,倾向赫赛汀 治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,OS 获益,29 vs 37p=0.26,200511 年 (0%),59 vs 90p=0.0115,182 vs 213p=0.1087,中位随访时间 (% 选择入组后随访时间),200622 年(4.1%),20084 年 (30.9%),200511 年 (0%),中

7、位随访时间 (% 选择入组后随访时间),200622 年 (4.3%),20084 年(33.8%),无病生存事件数赫赛汀 1年 vs 观察组,127 vs 220p0.0001,218 vs 321p0.0001,369 vs 458p0.0001,0,1,2,倾向赫赛汀 治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,DFS 获益,1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007,St.gallen 2009,HERA研究使用赫赛汀1年平均随访1年得到DFS显著差异，说明： Her2的确是乳腺癌独立的高危因子（在术后12年是复发高峰期） 使用赫赛汀1年能尽早改善无

8、病生存,HERA试验中显示使用赫赛汀1年平均随访2年（0-48月）， OS获益 这种现象在化疗中没有（对于年轻女性，化疗能获得38%的长期生存优势，但在平均2年的随访中没有显示） 同样的现象在AI也没有,瑞宁得的总生存,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,BIG1-98核心分析：中位随访26月结果,N = 8010.,1.0,0.5,0.75,1.33,风险比,*从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N En

9、gl J Med. 2005;353:2747.,总生存也无获益,结 论,赫赛汀能降低乳腺癌早期复发和转移风险 赫赛汀能降低乳腺癌早期死亡风险,N9831 NCCTG N9831 ： HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中 在单独化疗中序贯或同时加入 52周曲妥珠单抗的结果 Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4, Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7, Pisansky TM2, Jenkins RB2,1Mayo,Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clin

10、ic, Rochester, MN;,3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance, Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; 6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute, Bethesda, MD,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 2009 3025495-2,N9831 N9831:研究设

11、计,A组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B组: AC q 3w x 4 C组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12 紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗 qw x 12,曲妥珠单抗 qw x 52 曲妥珠单抗 qw x 40,n=3,505,有适应症时，放疗和/或 激素治疗,Perez EA 曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2; C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周 3025495-3,随 机 化,N9831: A 组vs B 组比较 根

12、据患者特征的调整DFS,N9831,参数 入组时年龄 淋巴结阳性数目 肿瘤大小 雌激素受体,分类 40-59 岁 5cm 5cm 阴性 阳性,N 1,433 751 296 583 1,305 1,995 189 1,062 1,122,风险比 0.73 1 3.11 1.86 1 1.61 1 1.48 1,P值 0.0025 0.0001 0.0001 0.0016 0.0001,治疗组,AC T H AC T,1,087 0.67 (0.55-0.82) 0.0001 1,097 1,3025495-8,N9831,60,对照组 (A组) vs 序贯组 (B组) 无病生存率,100,AC

13、 T H,90 80,85.2% 79.7%,(164 事件数) 80.1%,70,Logrank p=0.0005,AC T (222 事件数),71.9%,50 1097 1087,735 728,675 643,624 581,586 529,513 447,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化后时间 3025495-9,无病生存率 (%),1,N9831: B 组vs C 组比较 按患者特征的调整DFS,N9831,参数 淋巴结阳性 数目 肿瘤大小 雌激素受体,分类 10或更多 4-9 0-3 5 cm 2.1-5.0 cm 2 cm 阴性 阳性,N 242 488 1,0

14、73 166 989 748 934 969,HR 2.24 1.56 1 1.84 1.57 1 1.78,P值 0.0001 0.0008 0.0019 0.0005 0.0001,治疗组,AC T+H H AC T H,949 0.75 (0.60-0.94) 954 1,0.0134,3025495-12,N9831,序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率,无病生存率 (%) 100,AC T+H H ( 138 事件数),90 80 70 60,Logrank p=0.0190,89.1% 85.7%,AC T H (174 事件数),84.2% 79.8%,50,

15、949 954,837 830,788 766,740 705,676 641,456 418,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间 3025495-13,N9831,结果: 无病生存率 联合分析 (N9831/NSABPB31) 中位数为3年的随访1,事件数,调整后风险比,配对比较 ACT vs AC T+H H,619,P 值 0.00001,(95%CI) 0.48 (0.41-0.57),*按淋巴结状态和激素受体状态分层 N9831 分析 (N9831) 中位数5年的随访2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),A B B C,AC

16、T vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,386 312,0.0005 0.0190,0.67 (0.55-0.82) 0.75 (0.60-0.94),*除外C组关闭后入组B组的患者,1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-14,结果: 总生存 联合分析 (N9831/B31) 中位数为3年的随访1,未调整 风险比,N9831,配对比较 ACT vs AC T+

17、H H,事件数 258,P 值 0.0007,(95%CI) 0.65 (0.51-0.84),N9831 分析 (N9831) 中位数5年的随访2,Log rank,未调整 风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),A B B C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,220 168,0.281 0.135,0.86 (0.65-1.13) 0.79 (0.59-1.08),1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et

18、 al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-15,*除外C组关闭后入组B组的患者,AC T加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS AC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33% 5 年 DFS: 72% vs. 80% 与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25% 5 年 DFS: 80% vs. 84%,结论,N9831,3025495-16,N9831,临床实践提示,基于阳性的风险/获益比例, 我们推荐在紫杉醇治疗同时加入曲妥珠单抗辅助治疗, AC T+H H,3025495-17,BCIRG 006 ：

19、 III期试验比较ACT 、 ACTH和 TCH辅助治疗 HER2扩增的早期乳腺癌患者,第3次的中期疗效分析,Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, Valero V, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, Buyse M, Kiskartalyi T, Landreau V, Wilson V, Press M, Crown,J, on behalf of the BCIRG 0

20、06 Investigators.,Study sponsored by sanofi-aventis,Support from Genentech,BCIRG 006 试验设计,AC T,4 x AC 60/600 mg/m2,4 x 多西他赛 100 mg/m2,Her 2+ (中心FISH),4 x AC 60/600 mg/m2,4 x 多西他赛 100 mg/m2,淋巴结阳性 或高危淋巴结阴性 N=3,222 按淋巴结和激素受体状态分层,ACTH TCH,1 年曲妥珠单抗 6 x 多西他赛 和卡铂 75 mg/m2 AUC 6 1 年曲妥珠单抗,BCIRG 006 研究终点,主要研究

21、终点,无病生存率,次要研究终点,总生存率 毒性,病理和分子标记物,BCIRG 006当前数据： 无病生存率 第3次中期分析 1 0.9 84%,0.8 0.7 0.6,81% 75%,0.5 0.4,患者 数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T 1073 257 1 (基准) AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78) TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P 0.001 0.04,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,无病生存概率,BCIRG 006 分组事件,ACT n=1,073,ACTH n=1,074,TCH

22、n=1,075,DFS事件总数,147/192/257,77/128/185,98/142/214,第1次分析 第2次分析 第3次分析,P 0.001 P=0.002,P=0.21,转移事件,113/143/188,52/93/124,67/98/144,BCIRG 006 总生存 第3次中期分析 1 92%,0.9 0.8 0.7,91% 87%,0.6 0.5 0.4,患者数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T 1073 141 1 (基准) AC-TH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81) TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P 0.

23、001 0.038,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,总生存概率,BCIRG 006 死亡,ACT n=1,073,ACTH n=1,074,TCH n=1,075,任何原因死亡总数,36/80/141,20/49/94 28/56/113,P 0.001 P=0.038,P=0.14,乳腺癌死亡,33/69/122,19/44/83,21/47/97,第1次分析 第2次分析 第3次分析,BCIRG 006 淋巴结阴性:DFS 1 93% 0.9 90%,0.8 0.7,85%,0.6 0.5 0.4,患者数 事件数 HR (95% C.I.) AC-T 309 46 1 (

24、基准) AC-TH 310 23 0.47 (0.28 - 0.77) TCH 309 32 0.64 (0.41 - 1.01),P 0.003 0.057,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),无病生存概率,BCIRG 006 淋巴结阴性:OS,1 0.9 0.8 0.7,97% 96% 93%,0.6 0.5 0.4,AC-T AC-TH TCH,患者 事件数 HR (95% C.I.) 309 22 1 (基准) 310 8 0.38 (0.17 - 0.87) 309 12 0.56 (0.27 - 1.13),P 0.02 0.11,0,12,24,36,48,60,

25、72,时间（月),总生存概率,BCIRG 006 淋巴结阳性:DFS 1 0.9,0.8 0.7,80% 78% 71%,0.6 0.5 0.4,AC-T AC-TH TCH,患者数 事件数 HR (95% C.I.) 764 211 1 (基准) 764 162 0.68 (0.56 - 0.84) 766 182 0.78 (0.64 - 0.95),P 0.0003 0.013,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),无病生存概率,BCIRG 006 阳性淋巴结 4：DFS 1 0.9 0.8 73%,0.7,72%,0.6 0.5 0.4,AC-T AC-TH TCH,患者

26、数 事件数 HR (95% C.I.) 350 133 1 (基准) 350 99 0.66 (0.51 - 0.86) 352 101 0.66 (0.51 - 0.86),61% P 0.002 0.002,0,12,24,36,48,60,72,时间（月),无病生存概率,安全性结果,BCIRG 006 3/4级非血液学毒性,ACT n=1,050 %,ACTH n=1,068 %,TCH n=1,056 %,关节痛 肌痛 疲劳 手足综合征 口炎 腹泻 恶心 呕吐 月经失调,3.2 5.2 7 1.9 3.5 3.0 5.9 6.1 27,3.3 5.2 7.2 1.4 2.9 5.6 5

27、.7 6.7 24.3,1.4* 1.8* 7.2 0.0* 1.4* 5.4 4.8 3.5* 26.5,黄色=*统计学事件数显着减少,BCIRG 006 特定的非血液学毒性 (所有分级),ACT n=1,050 %,ACTH n=1,068 %,TCH n=1,056 %,感觉神经病变 运动神经病变 指甲病变 肌痛 肾衰 3/4级肌酐下降,48.6 5.2 49.3 52.8 0.0 0.6,49.7 6.3 43.6 55.5 0.0 0.3,36.1* 4.2* 28.7* 38.6* 0.1 0.1,黄色=*统计学事件数显着减少,BCIRG 006 3/4 级血液学毒性,ACT n=

28、1,050 (%),ACTH n=1,068 (%),TCH n=1,056 (%),中性粒细胞减少 白细胞减少 发热性中性粒细胞减少 中性粒细胞减少伴感染 贫血 血小板减少 急性白血病: #(%),63.5 51.9 9.3 11.5 2.4 1.6 6 (0.6),71.6 60.4 10.9 12.1 3.1* 2.1* 1 (0.1),66.2* 48.4* 9.6 11.2 5.8 6.1 1 (0.1*),黄色=*统计学事件数显着减少 *此例患者在TCH治疗后24个月进展为B细胞淋巴瘤，表示为ITT DFS事件 此例患者在B细胞淋巴瘤CHOP治疗后20个月后发生急性白血病,经独立的

29、评估委员会 心源性死亡和CHF结果,ACT n=1,050,ACTH n=1,068,TCH n=1,056,心源性死亡,0/0/ 0,0/0/ 0,0/0/ 0,心脏左心室功能 (CHF),3 / 4级,3/4/ 7,17/ 20 / 21,4/4/ 4,第1次分析 第2次分析 第3次分析,P = 0.0121 P 0.001 P=0.3852,相对LVEF下降10%的患者,ACT n = 1,018,ACTH n = 1,042,TCH n = 1,031,患者 %,91/102/114 9/10 /11,180/189/194 17/18/19,82/ 89/97 8/9/9,第1次中期分析 第2次分析 第3次分析,P 0.001,P 0.001 P= 0.19,ACTH和TCH均能改善DFS和OS，且低危和高危的患者均能从中获益 TCH 组的急性和慢性毒性均小于ACTH组 虽然ACTH较TCH组减少了29例DFS事件的发生，但以ACTH组发生21例CHF为代价 (大于TCH方案的5倍) ，至今BCIRG-006 试验中共发生8例急性白血病.