再生障碍性贫血课

1、再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA )株洲三三一医院廖英学时：一课时，AA的定义病因发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗，讲义主要内容，再生障碍性贫血的定义，获得性骨髓造血不全症骨髓造血功能降低，全血细胞减少贫血，出血，感染免疫抑制剂治疗有效(症状，血象， 骨髓及预后): 可发生于分为严重再障(severe aplastic anemia，SAA )非严重再障(non )的各年龄组，老年组高，男女相同。 病因上AA分为先天性和获得性先天性： Fanconi贫血家族性增生低下性贫血胰腺功能不全性再障碍获得性：原发性：原因不明二次性现在AA :获得性、病因，约5075%

2、的病例病因为特发性和不明二次性主要是氯霉素、磺胺钾、苯威微小病毒B19 (human parvovirus B19 )放射免疫异常、发病机制、种子学说土壤学说虫学说、1 .造血干/其中“类原始细胞”在明显减少的体外对造血生长因子反应差。 免疫治疗后恢复了造血不全。 2 .造血微环境损伤(土壤学说): 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子。 支持造血细胞增殖、促进各种造血细胞生长发育的骨髓基质细胞培养生长不良，血窦破坏，3.T细胞介导的骨髓免疫损伤(虫说):AA与t淋巴细胞密切相关。 当TC被激活时，抑制了自身和异体祖细胞的聚集形成。 TC亚群不平衡： Th型、CD8 T抑制细胞、CD25

3、T细胞和TCR T细胞比例增高。 t细胞分泌的造血负调控因子(IL-、-IFN、TNF )明显增高。 髓系细胞凋亡亢进。 对细胞毒t细胞直接分泌过蛋白直接杀伤造血干细胞的患者进行免疫治疗是有效的。 4遗传倾向AA常有HLA-DR2抗原链倾向，儿童再障HLA-DRW3抗原显着增高，见于家族性再障，对其他化学物质和感染的敏感性也可能与遗传有关。以往观点：遗传背景、造血干细胞缺陷、造血微环境异常、免疫异常、AA，近年来： AA主要机制免疫异常造血微环境和造血干细胞量的变化是异常免疫损伤的结果，临床表现、贫血感染、发热出血、非重症再障的发病和进展较慢，病情较轻，临床表现为重症再障的非重症再障急、快、重

4、缓3 .出血：以重、早期、皮肤粘膜、皮肤粘膜为主，可见内脏出血，内脏出血稀少，严重时颅内出血。 极个别也可以颅内出血。 实验室检查，1 .血液像2 .骨髓像3 .骨髓活检4 .发病机制检查，血液像，全血细胞减少SAA呈重度全血细胞： WBC2109L，N0.5109/L PLT20109L网状红细胞绝对值15109l (。SAA血象：红细胞形态基本正常，白细胞中只能见到一个淋巴细胞。血小板极少，NSAA血象：红细胞形态基本正常，淋巴细胞、中性粒细胞和血小板、二、骨髓象、SAA多部位穿刺增生可见重度降低：粒、红系明显减少，且形态基本正常，巨核细胞为淋巴细胞，非造血细胞比例缺如骨髓小粒为骨髓活检网

5、状及浆细胞比例增高的骨髓小粒空虚，脂肪滴多的骨髓活检：造血细胞均匀减少，NSAA骨髓像：有核细胞增殖降低，SAA骨髓像：有核细胞增殖严重降低，SAA骨髓像：骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞(1)、淋巴细胞和大量网状纤维造血细胞未见的棒状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样，骨髓活检，正常骨髓组织，再障碍骨髓组织(脂肪组织填充)，发病机制相关检查，CD4:CD8 T细胞，Th1:Th2 T细胞血清或AA发生至克隆性疾病) 骨髓铁染色示含铁量增加，中性粒细胞NAP染色强阳性溶血检查均为阴性，其他检测造血细胞培养：粒单系祖细胞、红系祖细胞及巨核系祖细胞均减少。 急性AA成纤维细

6、胞减少，慢性AA可减少1/2。 造血生长因子：急性AA变化不明，CAA增高。 核素扫描检查造血面积：估计造血组织分布和骨髓损伤程度，诊断，再障诊断标准，1 .全血细胞减少网状红细胞1%，n绝对值，l比例2 .一般肝、脾、淋巴结肿大3 .骨髓多部位增生(正常50% )。 骨髓活检造血组织均一4 .除引起全血细胞减少的疾病外5 .一般抗贫血治疗无效，也称二AA分型诊断标准. SAA-型： AAA，发病陡，贫血进行性强，常伴有严重感染和出血。 血像是相当于网织红的绝对值15109/L和网织红的绝对值15109/L这两个的N0.5109/L； 美国职棒大联盟。 BM增殖广泛且严重地降低，如N0.210

7、9/L，也称为极其重要的AA， nsAA:cAA，是指未达到saa型诊断标准的aa。 如病情加重，临床、血象及BM达到saa型标准时称为saa型。鉴别诊断、遗传性AA如Fanconi贫血、家族型增生低下性贫血、胰腺功能不全性AA继发性AA全血细胞减少其他疾病、遗传性AA如Fanconi贫血、家族型增生低下性贫血、胰腺功能不全性AA等：家族史Fanconi贫血胰腺功能不全性aashwachman -。 长期电离辐射、化学毒性药物和化学毒物等的暴露影响DNA复制，抑制有丝分裂，抑制骨髓造血功能2 )鉴别为重症原发疾病如肾功能衰竭、败血症、恶性肿瘤末期、全血细胞减少等疾病，是阵发性睡眠性血红蛋白尿(

8、PNH )骨髓增生异常综合征(MDS ) 的自体抗体介导的全血细胞减少、白细胞不升高性白血病恶性组织细胞病急性造血功能停滞，发作性睡眠后血红蛋白尿Ham试验阳性、尿含铁血黄素试验(Rous )、阳性蛇毒因子溶血试验、阳性微量补体溶血敏感试验(MCLST )不典型者易误诊为CAA，PNH有异常造血克隆，haaa 1 .阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH ) :2. MDS :现在被认为是造血干细胞的增殖分化异常引起的造血功能障碍。 主要表现为外周血全血细胞减少、骨髓细胞增殖、成熟和幼稚细胞形态异常，即病态造血。其RA型类似于CAA，而RA有病态造血，外周血显示红细胞大小不均匀、异型，巨大红细胞和有核

9、红细胞偶见BM增殖多且活跃，核浆发育不平衡的巨核细胞不少或增多的有核红细胞糖原染色阳性3 .自身抗体介导的全血细胞减少：包括Evans综合征(有成熟血细胞自抗体)和免疫相关性全血细胞减少(BM中有未成熟细胞自抗体)，虽然有BM增殖下降，但网状红正常或增加，BM中有“红系造血岛”。 Th1:Th2降低对激素和球的反应良好。 4造血功能停滞：常发生于贫困和感染中，全血特别是其红系急剧减少，网状红零，BM中三系减少，与saa型相似，但BM中可见巨大的原始红细胞，及时治疗后呈自限性，4周内可恢复。 5.AL:BM中原生细胞30%； 融合基因。 6 .不良组织：单核单巨噬细胞系中组织细胞的恶性增生性疾病

10、、发热、全血减少、肝脾淋巴结肿大、黄疸、出血重、进行性衰竭。 BM异常淋巴细胞或组织细胞、治疗、1保护治疗1 )中止有害因子可避免毒性药物、辐射等影响脱离环境的骨髓损伤和抑制造血药物2 )预防感染：饮食、环境3 )加强护理：心理护理4)SAA保护性隔离、1 )治疗支持、2对症治疗、贫血的纠正：重度贫血输入浓缩红。 控制出血：如有止血药如促凝药、抗纤溶药及缩血管药重度出血或Pt1-2万输入血小板，应适当补充凝血因子。 抗感染：确定感染部位、程度、性质，完善药敏，及时给予强力抗生素。 护肝及其他支持治疗。二.针对发病机制的治疗，1 ) .免疫抑制治疗2 ) .促进造血治疗3 )造血干细胞移植，1

11、)免疫抑制剂：抗胸腺细胞蛋白/抗淋巴细胞蛋白：主要用于SAA，皮试，慢速应注意。 五天一条路线。 环孢素A(CSA ) :适用于所有再障碍。 3-6毫克/千克. d，疗程为6-12月。 注意肝肾和消化道的反应。 其他： CD3单抗，MMF (麦考酚乙酯)，甲泼尼松龙，CTX等SAA，2 ) .促进造血治疗，雄性激素治疗(均适于再障碍，以NSAA为主):康力龙2mg tid安雄40mg tid造血生长因子(所有再障碍，以SAA为GCSF(5ug/kg.d )、EPO(50-100U/kg.d ) .疗程3月，3 ) .注意维持治疗、急性和重症再障碍型治疗： a免疫抑制剂治疗b造血生长因子： G-

12、CSF和GM-CSF、EPO、IL-等。 c造血干细胞移植。 慢性再障治疗： a雄激素：康力龙、丙酸睾丸素和达那唑； b微循环改善药： 654-； c中医中药治疗。 分型治疗战略、获得性再障碍的最新治疗战略是根据患者的年龄制定的。 随着患者年龄的增长，免疫抑制治疗比骨髓移植有更高的生存率。 但是，即使是很强的免疫抑制治疗，去除自身免疫反应也有可能是不充分的，为了防止复发，需要延长维持治疗。 对免疫抑制治疗无效的患者是治疗的重大挑战，他们的预后差，因此骨髓移植成为唯一可治愈的选择。 再障碍治疗的进步一方面受移植整体技术改善的影响，特别是无论移植与否，同时依赖于引入新型的可诱导更特异性抗原永久耐受的免疫抑制剂、疗效标准和预后，疗效标准1基本治愈：贫血和出血症状消失，Hb正常，WBC4千，Pt8万，1年内无复发。 2缓解：贫血