第二章 化学结构与药理活性(48)

1、，第二章了解化学结构和药理活性，药物的体内过程。掌握影响药物过程的各种因素。了解药物的化学结构和药物动力学的某些部分存在构效关系。熟悉影响药物和受体作用的因素。掌握结构特异性药物的作用机制。理解化学结构和药理活动的关系。学习要求，提问毽子：一些化学结构类似药物的药理活动很不一样。结构相似，药理作用不同：甲甲肾上腺素(升高血压)二病肾上腺素(支气管扩张)，一些化学结构完全不同的药具有相似的药理活动，类似的抗菌作用：青霉素药物的化学结构和药理活性到底有什么关系？药物化学结构与药理活性之间的关系研究，研究方法：根据药物给药生产药效过程中出现的情况，分三个阶段进行研究。第一节化学结构和理化性质，分配系

2、数的定义：生物上药物的浓度与水中浓度的比率。p值越大，药物的脂溶性越大。1，药物的脂肪水分配系数，L很难测定生物相浓度，目前通常用n辛醇水体系测定，结果P以PO/W表示。l由于每个化合物的P值大，差异大小，因此经常使用对数logP表示法。药物的吸收与分配系数有密切关系。问题：为什么用正辛醇代替生物相？极性二-羟基，肠碳链，和构成部分脂质膜的脂肪酸一样，药物的分配系数还受到哪些因素的制约？它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的每个替代品的疏水性。替换器的疏水性用疏水常数(疏水常数的物理意义)表示。如果用取代基X取代母体化合物的H原子，则X=lgPX-lgPH lgPX:取代后分子的分配系数lg

3、PH:取代前分子的分配系数(母体化合物分子的分配系数)；X的意义：取代基本X对母体化合物分配系数的贡献。第一节化学结构和理化性质1，药物的脂肪数分配系数对药物吸收的影响，X0，即lgPX lgPH取代基X是疏水疏水取代基，均为非极性组(如芳香烃、脂肪碳氢化合物、卤素)。X0:即lgPX lgPH替代品X是亲水性具有亲水性的基团，都是极性基(如氨基、羧基、羟基、硝基、溴、乙酰、乙酰胺、磺酰胺基等)。表2-2显示了香气和脂肪系统的替代物的疏水性常数。应用时注意体系，第一节化学结构和理化性质1，药物的脂水分配系数对药物吸收的影响，疏水常数具有可加性。也就是说，化合物分子的分配系数lgP等于母体的lg

4、PH和每个替代标准的总和(如果脂肪链有分支、环、双键等)，第一节化学结构和物理化学性质1，药物对药物吸收的地质分配系数的影响，布洛芬LGP 3360，2.13，0.50，-1.26，茄子有机弱酸，弱碱药的吸收与他们的解离度有关。那么，哈里多还有什么关系呢？第二，药物哈利，哈利的程度跟什么有关？药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所在体内介质的pH有关。对于酸性药物：pKa:药物的解离常数；pH:媒体的PH。酸性药物在pH值小的介质中解离度小，未解体的药物浓度高。对于碱性药物：碱性药物在pH大介质中解离度小，未降解药物浓度高。例如：苯巴比妥(巴比妥类镇静剂催眠药，弱酸性药物，pKa7.4

5、)酸性条件下未释放的百分比越大(见下表)，未分离的分数越高的药物在体内的吸收分数越大。酸性药物和碱性药物在胃、肠吸收的情况不同。苯巴比妥在各种pH值中的离解百分比，第二章化学结构和药理活动第一节钝化化学结构和理化性质，问题： 1，药物的脂肪数分配系数定义脂肪数分配系数和2，表达式X=lgPX lgPH的含义？3.指出有机弱酸、弱碱药的吸收和他们的解体之间的关系。对生物相浓度和在水中浓度的药物的化学结构，即构成药物分子的每个替代物的疏水性。p值越大，药物的脂溶性越大，脂溶性大药被吸收，X:基本疏水常数代替前母体化合物的分配系数lgpH和取代后分子的分配系数lgpX的差异。酸性药物在pH值较小的介

6、质中降解度小，未降解药物浓度高。碱性药物在pH值大的介质中降解度小，未降解的药物浓度高。第二章化学结构和药理活性第二节药物动力学结构关系，1，药物运输药的体内过程是药物动力学过程，药物在药的部位给药，最终到达作用部位的全过程，药物的体内过程通常是吸收，和转运使药物在体内发生位置变化。肝药酶促进代谢代谢产物(吸收、分布、排泄中)的化学变化，效率低或效率低的(多数)活性(小数)，吸收分布排泄，药物吸收：是指药物从体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。包括胃肠吸收、口腔和舌下吸收、呼吸机吸收、皮肤吸收、皮下组织吸收(皮下注射)、肌肉组织吸收(肌肉注射)。药物通过静脉注射药物后直接进入血液，被认为

7、是100%吸收的。药物通过胃肠道给药后，通过胃肠粘膜吸收，先进入肝脏，通过肝门静脉进入血液。其他药物吸收方式在吸收后立即进入血液。药物分布，药物分布：用药后，沿着血流在身体各组织的器官、血液、器官或组织之间动态平衡。血液中的药物形态：自由形式和蛋白质结合型自由形式结合型，血液的药物特征：1，可逆结合(大部分是氢键、范德华力、疏水结合、离子键结合)；2.结合物不能穿透生物膜(药-蛋白结合物分子量)。3、药物-蛋白质结合物没有药理活动。药物排泄：药物在体内排泄途径：尿排泄和胆汁排泄(主要)；还可以通过肺、唾液、牛奶等排出，药物的去除：体内清除途径：肝药酶促进药物代谢(生物切换)药物排泄。药物再吸收

8、，肾小管壁吸收：药物沿着血流通过肾脏时，除了根据尿液排除部分外，部分药物，特别是脂溶性高的药物被肾小管壁吸收，重新进入血液循环。肝脏循环：药物沿着血流通过胆汁时，除了与胆汁一起排出部分外，还被小肠吸收，再次进入肝脏，形成胆，肠循环。在上面的两个茄子中，我们称之为再吸收。在药物的运输、代谢过程中，血液循环起着搬运、保管、代谢、缓冲等作用，是重要的中心环节。、部分药物到达作用部位、第9、2章化学结构和药理活性第一节药物动力上结构作用关系2、影响药物到达作用部位的因素、影响药物到达作用部位的因素有两个茄子主要方面。1，药物的理化性质取决于药物的化学结构，即药物分子本身。2.药物在体内过程中受到的气体

9、的影响，即体内生物学因素。首先讨论影响吸收的因素。第二章化学结构和药理活性第一节药物动力上的结构作用关系2，影响药物到达作用部位的因素，1)药物吸收和分配系数有密切关系。lgP全部在0.5-2之间，LgP与吸收百分比成正比。(a)药物吸收1，亲脂性的影响，药物吸收与分配系数密切相关。LgP很大，吸收很好。2，解离度的影响，酸性药物和碱性药物的生物活性(药理活性)和介质的pH相关pH值低，酸性药物的降解低吗？生物活性？PH高，碱性药物解离？生物活性？生物活性，3，其他部位的吸收，吸收部位：呼吸机，眼睛，鼻子，皮肤，舌下等吸收特征：药物通过肺粘膜，眼睛粘膜，鼻子粘膜，表皮，口腔粘膜等生物膜吸收后进

10、入血液。还是脂溶性大的药容易吸收透膜。注意：体内不同部位吸收药物时需要的分配系数不同。相同部位在必要的lgP范围内lgP大，吸收好。一般胃肠吸收：lgP=0.5-2.0，第二章化学结构和药理活性第一节药物动力学结构关系2，药物到达作用部位的影响因素，(2)第二，生物因素各组织的生物学特性，体内各组织对药物的亲和力大小不同。也就是说，药物在不同组织中的分布不同。我们讨论，根据生物作用部位，药物应该渗透中枢神经系统分布中的血脑屏障血脑屏障，即血液与大脑、脑脊液之间的脂质屏障。大脑血流大器官，但药物在脑组织中的分布往往是血脑屏障的作用较低。只有脂溶性高或解离度低的药物才能容易渗透。1，枢纽神经系统药

11、物分布，1，枢纽神经系统药物分布，脑脊液pH与血液的pH非常接近，pH7.4。药物通过血脑屏障的速度：与pH7.4中药物的分配系数成正比。也就是说，在pH7.4中，药物的lgP越大或分解度越低，血脑屏障的透射速度越快，中枢神经系统的分布速度越快。在这方面，可以在P18的图2-12中看到。第一节药物动力相结构关系2，药物到达作用部位的影响因素(2)药物在生物作用部位的分布，脂溶性大的药物在脂肪组织分布中容易药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂肪数分配系数。注意：药物影响脂肪组织分布影响药物在生物作用部位分布的数量，因此影响药物作用强度的药物的生物作用部位不是脂肪组织。例如硫喷妥钠(超短时静脉

12、全麻药，生理pH下，lgP2)，脂溶性高，通过血脑屏障容易到达脑组织，麻醉作用发生得快，但作用时间只渡边杏几分钟，原因是什么？2，血浆和脂肪之间的药物分布，第一节药物动力相结构关系2，影响药物到达作用部位的因素(2)药物分布在生物作用部位，胎盘仅在高分子化合物(分子量1000以上)中起屏障作用。大部分药物都可以通过胎盘，如麻醉剂、止痛药、巴比妥类镇静剂催眠药、磺胺抗菌剂、苯妥英抗精神病药、四环素类抗生素等。孕妇使用吗啡麻醉剂，可以在中毒新生儿的血液中检测到成瘾药物，观察症状的脂溶性或解离度低的药容易通过胎盘屏障。，3，胎盘屏障和药物分布，第二章化学结构和药理活动2，药物到达作用部位的影响因素(

13、3)药物的蛋白质结合，是药物进入血液后血浆蛋白结合和影响药物分布、代谢、排泄的重要因素。药物与血浆蛋白结合的特点：1，可逆结合(大部分是氢键、范德华力、疏水结合、离子键结合)；2.结合物不能穿透生物膜(药-蛋白结合物分子量)。3、药物-蛋白质结合物没有药理活动。只有玻璃药才能通过生物膜，分布在生物作用部位，起到治疗作用。第二章化学结构和药理活动2，影响药物到达作用部位的因素(3)药物的蛋白质结合，药物和蛋白质的结合对药效的影响：蛋白质结合时，药物的作用强度和作用时间取决于玻璃药物的浓度，而不是药物的总浓度。药物和蛋白质的结合对药效的影响反映在P19的图2-13中。第二章化学结构和药理活动2，药

14、物到达作用部位的影响因素，(4)药物体内清除途径？1、肾排泄(肾清除)，主要排泄：水溶性药物的生物转化产物，高极性高电离，肾小球滤过玻璃药物过滤；肾小管吸收亲流星药物被肾小管重吸收。弱酸弱碱药物的重吸收取决于尿液的pH，尿液的pH: 4.5-8.0，不同的pH下解离度不同的肾小管分泌极性较大，离子型药物分泌在肾小管中，随尿液排出。清除过程，第二节药物动力相结构关系2，影响药物到达作用部位的因素(4)药物体内清除，注意事项兵书是青霉素抗菌药效剂。第二节药物动力相结构关系2，影响药物到达作用部位的因素(4)药物的体内清除，2，药物的胆汁排泄主要清除：肠pH条件下有机离子存在的药物或药物的生物转化物分子量300以下的药物或药物生物转化物一般不排除在胆汁中。有些药能形成肝脏循环。什么是肝肠循环？第二节药物动力相结构关系2，影响药物到达作用部位的因素(4)药物的体内清除，3，生物转化药物的生化切换：药物在体内酶的催化下发生化学变化，即药物的代谢。药物生物转化的特征：几乎所有的反应都增加了代谢产物的极性。药物生物转化的作用：代谢物质的生物活性下降，极性提高，易于排泄。第二，影响药物作用部位的因素(4)药物体内清除3，生物切换，影响药物生物转化的因素：1，物种差异，代谢产物或代谢途径，代谢速度不同。2.物种的个体差异代谢速度不同。这是老年人和儿童用药的剂量与成人不同的原