拟肾上腺素药及其合理应用.ppt

1、影响肾上腺素能神经系统的药物,一.概述 二.拟肾上腺素药物（构效关系、分类、代表药物） 三.抗肾上腺素药物（分类、 药理作用、 代表药物）,概述,肾上腺素（Adrenalin）或去甲肾上腺素（NA）是交感神经的神经递质。 肾上腺素能受体按照其对肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素作用所产生的反应的不同分为受体和受体，各种受体又有几种亚型，这些受体及亚型在体内分布部位不同，产生的生理效应亦不一样。,肾上腺素的受体分布： 受体： 1受体：主要分布在血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏和肝脏。 2受体：主要分布在血管平滑肌、去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢 受体： 1受体：主要分布在心脏 2受体：主要分布在气

2、管平滑肌 3受体：主要分布在脂肪细胞,1受体兴奋时，平滑肌收缩，表现为血管收缩力增强，血压上升； 2受体兴奋时，可抑制去甲肾上腺素释放，降低血压及使血小板凝集。 1受体兴奋时，心肌收缩力增强，心率加快，血压升高，并可使胃肠平滑肌松弛； 2受体兴奋时，使血管、支气管、子宫、和血管平滑肌松弛。,拟肾上腺素药物能产生肾上腺素受体激动时相似的作用，表现为支气管舒张，血管收缩，心跳加速，血压升高等生理活动性。临床上广泛用于升高血压、抗休克、平喘和止血等。 抗肾上腺素药物，主要是受体拮抗剂，这类药物品种较多，用于心血管系统疾病。,拟肾上腺素药物,拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs），是作

3、用于交感神经产生兴奋作用的药物。 因其含有氨基的结构曾称作拟交感胺（sympathomimetic amines）。,基本结构： 氨基 苯乙胺 CH CH NH2,儿茶酚 （catecholamines）,（一）.构效关系,1.苯环上化学基团的不同 儿茶酚类：指化学结构中含有儿茶酚基（双羟基苯）结构AD，NA，ISO，DA。 外周心血管作用明显，中枢作用弱，容易被COMT代谢失活， 作用时间短暂。, 非儿茶酚胺类： 在儿茶酚胺结构上去掉一个酚羟基，得到间羟胺结构的化合物，其外周作用减弱，作用时间延长。 若去掉两个酚羟基，如植物来源的麻黄碱，中枢作用增强，外周作用相应减弱，且不被体内COMT所代

4、谢，作用时间延长。麻黄碱及类似物在结构上又称为苯丙胺类。,1.苯环上化学基团的不同,2.手性碳原子 -苯乙胺上的碳原子上连接有羟基时，该碳原子具有手性。-羟基的立体构型对活性有显著影响。其R-构型的左旋体生物活性较强。例如：R肾上腺素 支气管扩张作用比其S构型强 45 倍。R异丙肾上腺素作用比其S构型强 800倍。 -碳上无羟基的苯丙胺类化合物，极性较弱，拟交感作用也较弱，易通过血脑屏障，产生较强的中枢兴奋作用。,左甲苯丙胺,3.-苯乙胺的氨基上的取代基的体积大小与对受体作用的选择性有关。 从甲基到叔丁基，随着取代基体积的增大，对受体 的激动作用逐渐减弱，而对受体的作用逐渐加强。 甲氨基典型的

5、（ 、）混合激动剂 如：肾 上腺素 伯氨基典型的 -激动剂 （去甲肾上腺素） 异丙氨基 典型的 -激动剂 （异丙肾上腺素） 异丁氨基典型的 2 -激动剂 （沙丁胺醇）,1.按结构分类,儿茶酚胺类,非儿茶酚胺类,Adrenaline Noradrenaline Isoprenaline dobutamine,Metaraminol Phenylephrine Methoxamine Ephedrine salbutamol,(二).分类,2.按与受体选择性结合的不同,、受体激动药,肾上腺素，adrenaline,epinephrine,AD 多巴胺，dopaine,DA 麻黄碱，ephedrin

6、e,受体激动药,去甲肾上腺素，noradrenaline,NE 间羟胺，metaraminol 去氧肾上腺素，phenylephrine 甲氧明，methoxamine,受体激动药,异丙肾上腺素，isoprenaline 多巴酚丁胺，dobutamine 沙丁胺醇，albuterol,（三）.代表药物 肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD） 、受体激动药 【理化性质】 相似于NA，遇碱破坏，避光保存，氧化变色（红、棕色） 【体内过程】 1. 口服无效，碱性肠液、肠粘膜及肝脏内被破坏 2. 皮下注射，收缩血管，吸收慢，作用持续1h。 肌肉注射，吸收快，维持10-30min

7、 静滴，立即见效，作用仅数分钟 3. 在体内一部分被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和单胺 氧化酶（MAO）代谢，从尿中排出，部分被非神经组织再摄取。,【药理作用】,激动所有的肾上腺素受体，主要作用部位为心脏、血管、平滑肌。,1）心脏 Adr 激动心肌、窦房结和传导系统的1 受体 心肌收缩力、输出量、心率、传导加速，起效迅速而剧烈 大剂量或静脉给药过快可因心脏自律性升高而引起心律失常，出现期前收缩，严重可致室颤。 2）血管 激动血管平滑肌上的1、2受体 激动1-R：强烈收缩皮肤粘膜血管；显著收缩肾和肠系膜血管；对脑和肺血管作用弱。 激动2-R：舒张骨骼肌血管和冠状血管,肾上腺素（Epineph

8、rine，adrenaline，AD）,3）血压 与剂量密切相关 小剂量和治疗量：收缩压升高，舒张压不变或下降，脉压差 大剂量：收缩压和舒张压均 Adr对血压的翻转作用： 给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微弱的降压反应，后者作用持续时间较长。如事先给予1受体阻断药，对抗了其缩血管作用，再用Adr，反而呈现明显的降压反应，这种受体阻断药能选择性阻断受体，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用的现象称为Adr对血压的翻转作用。充分体现了Adr对血管平滑肌上的2受体的激活作用。,肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,4）平滑肌 取决于组织和器官上肾上腺素受体的类型 支气管

9、平滑肌2-R 支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用，并可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质； 胃肠道、膀胱和子宫平滑肌2-R 收缩减弱，张力减低； 支气管粘膜血管1-R 血管收缩，减轻充血水肿 眼睛瞳孔开大肌上的1-R 瞳孔开大肌收缩，瞳孔散大,肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,5）代谢 明显增强机体新陈代谢 兴奋2-R，抑制胰岛素分泌，促进肝糖原分解，降低外周组织摄取葡萄糖，使肌糖元和肝糖元减少，血糖，乳酸 脂解游离脂肪酸 组织耗氧量,肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,肾上腺素（Epinephrin

10、e，adrenaline，AD）,2)过敏性疾病 过敏性休克：青霉素过敏休克首选 病理：血压（动脉扩张，血管通透性） 呼吸困难（支气管痉挛，粘膜水肿） AD：收缩小动脉，降低通透性，血压 扩张支气管，消除粘膜水肿，改善呼吸。 方法：0.25-0.5mg皮下、肌注、稀释后缓慢静注。 支气管哮喘：控制急性发作。 血管神经性水肿、血清病：迅速缓解皮肤黏膜症状。 3)局部应用 配伍局麻药收缩血管，局麻时间吸收 1：25万, 一次用量不超过 0.3mg 鼻粘膜、齿龈出血：0.1%浓度。,肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD）,肾上腺素（Epinephrine，adrenaline

11、，AD）,多巴胺 Dopamine,【药理作用】,激动： 、受体 外周靶细胞上的DA受体,DA1：血管平滑肌（舒张）等，cAMP DA2：神经元，胃肠道平滑肌等， cAMP,1）血管 治疗剂量DA激动-R，皮肤粘膜血管收缩，血压； 低浓度时激动肾、肠系膜和冠脉上的DA1-R，血管扩张，血管阻力血管总外周阻力无影响； 大剂量时-R占主要优势，显著收缩血管，兴奋心脏，血压明显。,2）心脏 高浓度DA激动心脏1-R，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强； 心输出量增加，心率加速。DA的上述作用和诱发心律失常作用均较Adr和异丙肾上腺素为弱。 3）肾脏 低浓度DA可激动肾脏DA 1受体，

12、使肾血管扩张，肾血流和肾小球滤过率增加； 抑制肾小管对钠的重吸收，可排钠利尿； 大剂量兴奋肾血管-R，血管收缩，肾血流量减少。,多巴胺 Dopamine,【临床应用】,治疗各种休克：心源性、感染性、出血性休克，特别是心收 缩功能低下、尿少或尿闭者更为适宜。 急性肾功衰竭,【不良反应】,过量可引起：心律失常、高血压、偶见恶心、呕吐（D2） 必要时可应用酚妥拉明拮抗，应用DA治疗休克时必须事先补足血容量。,多巴胺 Dopamine,麻黄碱 Ephedrine,【药理作用】,直接激动、受体 促进去甲肾上腺能神经末梢释放NA，间接产生拟肾上腺素作用，反复使用可因递质排空产生快速耐受性 心脏、血管和血压

13、:血压 （a作用）缓慢而持久，兴奋心脏（b1作用，但整体作用不明显），心收缩力增强，心输出量增加，在整体条件下，由于血压升高反射性地兴奋迷走神经，心率不变或稍减慢。 支气管:松弛支气管平滑肌 中枢神经系统,【临床应用】,1）防治硬膜内外麻醉和腰麻引起的低血压； 2）各种原因引起的充血性鼻塞； 3）预防支气管哮喘，目前已少用。,【不良反应】,1）主要为中枢兴奋 2）短期反复应用引起快速耐受 3）高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用。 4)快速耐受性：药物促进去甲肾上腺能神经末梢放NA，使递质贮存减少，耗竭的结果。,麻黄碱 Ephedrine,去甲肾上腺素 Norepin

14、ephrine,【药理作用】,激动a， b1肾上腺素受体,1）血管 引起强大的血管收缩作用 其中皮肤粘膜血管收缩最为显著，其次为肾 、肠系膜、脑和肝脏血管，甚至对肌肉血管也有收缩作用，结果使外周阻力明显增高，脏器血流减少； 唯有冠状血管扩张 这是由于NA兴奋心脏，产生大量心肌代谢物，如腺苷等引起冠脉扩张所致。另外，亦与血压升高，提高冠脉灌注压有关； 2）心脏 激动1-R，同时反射性地引起心率变慢，所以每分钟心输出量无改变或略下降,3）血压 小剂量：收缩血管作用不明显，兴奋心脏收缩压明显增高，舒张压略升，脉压差 大剂量：所有血管全部收缩，外周阻力明显增高，收缩压和舒张压均增高，脉压变小，组织灌流

15、量减少。,去甲肾上腺素 Norepinephrine,【临床应用】,药物中毒性低血压 神经性休克早期 局部应用：上消化道出血,局部血管剧烈收缩引起缺血坏死 重要脏器灌流减少 如肾脏灌流减少所致肾功衰竭,【不良反应】,间羟胺 Metaraminol,去氧肾上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,异丙肾上腺素 Isoprenaline,【药理作用】,激动 b1、 b2受体,1）心脏 心肌收缩力增强，心输出量增加，心率加快，传导加速和心肌耗氧量明显增加； 2）血管 舒张存在 b2受体的血管平滑肌，如骨骼肌血管，外周阻力 3）血压 使收缩压升高，舒张压下降，脉压明显增大。大

16、剂量异丙肾上腺素静脉注射时，可引起血压明显降低 。 4）支气管平滑肌舒张 平滑肌松弛，当支气管平滑肌处于痉挛状态时，解痉作用更为明显； 5）代谢 血糖 ，血中游离脂肪酸，BMR ,【临床应用】,心脏骤停 房室传导阻滞 支气管哮喘急性发作 感染性休克,【不良反应】,心悸、心律失常 诱发或加重心绞痛 冠心病、糖尿病、甲亢患者禁用,异丙肾上腺素 Isoprenaline,多巴酚丁胺 Dobutamine,【药理作用】,主要激动 b1受体,兴奋心脏：正性肌力作用较明显，剂量加大心率加快,【临床应用】,主要用于心梗并发心衰,【不良反应】,心悸。禁用于梗阻型肥厚性心肌病患者,沙丁胺醇 Salbutamol

17、,【药理作用】,主要激动 b2受体,舒张支气管、血管平滑肌,【临床应用】,主要用于支气管哮喘的治疗,【不良反应】,量大亦可引起心律失常,盐酸克伦特罗 Clenbuterol,【药理作用】,主要激动 2受体 松弛支气管平滑肌作用强而持久，但对心血管系统影响较少,【临床应用】,防治支气管哮喘以及哮喘性慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。,【注意事项】,心律失常、高血压病和甲状腺机能亢进患者慎用。,抗肾上腺素药,指与肾上腺素受体有较强亲和力，能妨碍NA或拟肾上腺素药与受体结合，从而拮抗NA或拟肾上腺素药作用的药物。 肾上腺素受体阻断药可分为 受体阻断药 受体阻断药,(一).受体阻断药

18、 1.非选择性（1、2） 短效：酚妥拉明、 妥拉唑林； 长效：酚苄明 2.选择性 1阻断药哌唑嗪 prazosin（治疗高血压、顽固性心衰）； 2阻断药育亨宾 yohimbine（药理研究）,酚妥拉明（Phentolamine，立其丁）,受体阻断药,【体内过程】 口服吸收差，生物利用度低。常作肌内或静脉注射，代谢和排泄快，口服30min后血浓达峰，作用维持36 h；静注后25分钟起效，作用仅维持1.5小时。大部分药物以无活性的代谢产物形式从尿中排出。,代表药物,【特点】,1. 对1、2-R选择性不高； 2. 与-R结合较疏松，可逆性结合； 3. 治疗量时，阻断受体作用不完全；,酚妥拉明（Phe

19、ntolamine，立其丁）,【药理作用】,1. 血管与血压：扩张血管，降低血压。 机制：阻断-R作用；直接扩张血管作用。 可翻转AD升压作用。 2. 兴奋心脏 机制： 血压下降反射性引起心率 ； 阻断突触前膜2-R，从而促进NA释放。,3. 其他：拟胆碱作用，提高胃肠平滑肌张力。 拟组胺作用，胃酸分泌增加。,选择性阻断-R，与1受体和2受体的亲和力相似，作用较弱。,酚妥拉明（Phentolamine，立其丁）,【临床应用 】 1外周血管痉挛性疾病 ：如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病）及血栓闭塞性脉管炎。 2对抗NA引起局部组织缺血坏死 3抗休克：适用于感染性、心源性和神经性休克 4缓解嗜铬细胞瘤

20、分泌大量肾上腺素所引起的高血压及高血压危象。也用于肾上腺素嗜铬细胞瘤的诊断及肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压。 5. 治疗心衰,【不良反应 】 体位性低血压、心动过速、恶心、呕吐、腹痛、乏力，可加剧消化 性溃疡。冠心病、胃与十二指肠溃疡患者慎用。,酚妥拉明（Phentolamine，立其丁）,1.均为短效、竞争性（氢键、离子键结合）肾上腺素受体阻断剂 阻断1 、受体。 2.Tolazoline作用类似Phentolamine，口服吸收较后者好，但作用稍弱，而拟胆碱作用和组胺作用较强。 3.Tolazoline 主要用于外周血管痉挛性疾病，或局部浸润注射以防止去甲肾上腺素滴注外漏引起的局部

21、组织坏死。 4.Tolazoline不良反应多，应用少。,酚妥拉明（Phentolamine）与妥拉唑林(Tolazoline)比较,酚苄明（苯氧苄胺， phenoxybenzamine）,【体内过程】 口服吸收量少，局部刺激大，不能肌肉或皮下注射，只能静脉注射。药物脂溶性大。经肝脏代谢，随尿液和胆汁排出。用药一次，作用可维持34日。,【药理作用】 起效缓慢，但作用强大而持久。 阻断1受体，血压显著下降。 由于血压显著下降而反射性引起心率加快；阻断2受体，促进NA释放，并且抑制NA重摄取的作用，使心率加快更为明显。 较大剂量酚苄明还有抗组胺、抗5-HT的作用。,酚苄明（苯氧苄胺， phenox

22、ybenzamine）,【临床作用】 外周血管痉挛性疾病，作用强而持久。 肾上腺素适铬细胞瘤术前准备或不能施行手术的患者，以控制过量儿茶酚胺释放引起的严重高血压。 良性前列腺肥大尿道阻塞。 治疗休克，但起效缓慢，不如酚妥拉明。 【不良反应】 常见直立性低血压、心悸、鼻塞和中枢抑制等。大剂量口服尤其空腹时引起恶心、呕吐。 应缓慢静注，严密监测血压等，治疗休克时注意充分补液。,酚苄明（苯氧苄胺， phenoxybenzamine）,哌唑嗪(prazosin),选择性阻断1受体，使外周血管扩张而产生降压作用。主要用于高血压的治疗。 不良反应主要为“首剂现象”，即首次用药后出现严重的体位性低血压、晕厥

23、和心悸等。,特拉唑嗪（Terazosin） 新型降压药，因半衰期长，每天一次给药可以降压，心悸反应轻，因为并不阻断2 受体，不会引起NA释放增加，所以对心脏影响小。,（二）受体阻断药,阿替洛尔 无 艾司洛尔 有,【分类】根据药物对 R 选择性和有无内在活性分为：,受体阻断药可竞争性地与受体结合，产生对心脏兴奋的抑制作用，表现为心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降。临床上广泛用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等疾病的治疗，也用于治疗偏头痛、青光眼。,-R阻断作用 对支气管、血管、血糖影响小；主要影响心脏。 （1）心血管系统 1）抑制心脏（阻断1R），心力，心率 ，传导 ，心

24、输出量 ，心肌耗氧量 。 2）收缩血管： 心脏抑制反射性使交感神经兴奋；阻断 2R，收缩骨骼肌血管。 (2)收缩支气管平滑肌（阻断 2 R ），可诱发或加重哮喘。 (3)抑制代谢：掩盖低血糖症状。 (4)抑制肾素的分泌,【药理作用】,受体阻断药,2. 内在拟交感活性（ISA） 有些药物除了有 R阻断作用， 还有较弱地兴奋 R作用，这一特性称为内在拟交感活性（ISA）。该作用较弱，一般被其 R阻断作用所掩盖。内在拟交感活性较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管作用较不具内在拟交感活性的药物弱。普萘洛尔无内在拟交感活性；吲哚洛尔内在拟交感活性最强。,3. 膜稳定作用 稳定神经细胞膜产生局麻样作用， 稳定心肌细胞膜产生奎尼丁样作用。,受体阻断药,1. 抗心绞痛 （如：普萘洛尔、美托洛尔） 抑制心肌做功降低耗氧、延长舒张期增加供氧 ，降低心梗发生和发生后猝死率。 2.抗心律失常 （快速性心律失常） 常用propranolol，降低自律性、心率、传导，延长不应期。对交感神经过度兴奋性和强心甙中毒所致效佳。 3.抗高血压 （选择性、非选择性均有效）pr