对CTD资料要求解读原料药生产工艺与特性鉴定经典.ppt

1、对CTD资料的生料药生产工艺和特性鉴定部分，主要内容，1，前言2，生料药生产工艺资料要求解释3，特性鉴定资料要求解释4，结论，ICH M4Q通用技术文件CTD，本内容对应模块： 3.2.S.2和3.2。一般文件，一，前言，差异：申报材料格式不同的共同点：申报材料内容和技术要求一致，符合技术标准的生产信息审查：生产过程控制药品质量理念的具体实施特征鉴定：杂质量频谱分析，原料药品质管制系统，物料控制包装材料控制，生产过程控制，最终产品控制，中间体控制生产过程管理是原料药品质管制系统的重要研究人员和审查人员整理药品品质管制系统的逻辑思维有助于在药品开发和审查中实施全面系统。药品品质管制理念，前言，2

2、，解释原料药生产工艺资料要求，3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产信息3.2.S.2生产工艺和工艺管理3.2.S.2.3材料管理3.2.S.2.4主要阶段及中间体控制3.2.S.2.1生产企业内容3.2.S.2生产信息，3.2.S.2生产工艺和工艺控制(1)工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图(2)工艺说明：按工艺流程说明工艺操作(3)生产设备：提供主要和特殊设备的模型和技术参数(1)工艺流程图(ffr如果有立体化学结构，则应指明在粒度各个阶段使用的溶剂、催化剂、试剂等各个阶段的操作参数(如温度)；(2)工艺说明以注册批为代表，说明每个反应材料的渗透率、工艺参数和产出率范围，并明确主要

3、生产阶段、主要工艺参数和中间体的质量控制指标。工艺说明中提供的工艺应与生产现场检查的工艺相匹配，与生产工艺规定和批生产记录的样品相匹配。详细信息包括申报的生产工艺、符合标准的产品、前言、3.2.S.2生产信息，例如，大约生产需要5个阶段的反应，工艺说明如下(继续):500L的反应部(重要设备需要说明材料和型号)，200L 2氯甲烷，在搅拌条件下75公斤的SM1和60L加入。HPLC方法检测反应终点，并认为起始原料SM1的余量小于1%时反应完成。反映完成后，反应液在90条件下浓缩，冷却结晶得到90公斤中间体1，产率范围为* * * % * * %。检查结果表明，中间体1的质量符合内部控制标准，然

4、后用于以下反应。，前言，3.2.S.2生产信息，(2)工艺说明(继续)返工(Reprocessing)工艺期间对不符合质量标准的半成品/最终产品采用相同生产工艺的重复性任务兴趣：如果大多数批次需要返工，则必须将它们包括在标准生产中，首先包括中间体、最终产品的质量可能的副产品和反应过度的产品概念：reprocessing与reworking、前缀、3.2.S.2生产信息、(2)工艺说明(继续)返工作业应始终在申报材料中说明。例如：*重复蒸馏过程，使中间体2符合内部控制标准。前言，3.2.S.2生产信息，(3)生产设备列表提供主要和特殊设备的型号和技术参数兴趣。必须与用于生产现场检查的工艺信息表中

5、的信息相匹配。(4)批范围关注批量生产的批范围草案：登记批与大量生产批草案之间的批差异(例如，约登记批大小为40公斤)、前缀、3.2.S.2生产信息、3.2.S.2.3物料管理工艺流程图中的工序，生产中使用的所有物料(例如，起始物料、反应试剂、溶剂)例如：-由于催化剂毒物的存在，催化剂中毒-水分含量高，形式试剂反应不正常-，前言，3.2.S.2生产信息，开始原料(继续)合理品质管制标准的建立，重点管理杂质，徐璐确保其他部署开始原料的质量一致性开始原料的品质管制项目目标-可能成为开始原料中的杂质-位置异构体杂质研究结果表明，起始原料(继续)起始原料的品质管制标准限制的合理性三种茄子SM含量测定结

6、果均在98%以上，其中一种SM中含有10%的杂质A，在不影响后续反应的情况下，最终产品中存在杂质A及其他0.1%的杂质，SM标准中杂质A的局限性限制在10%。 注意：如果启动原料中杂质的去向及其对最终产品的影响、前言、3.2.S.2生产信息、启动原料(继续)从SM到最终产品、申报的工艺阶段短、SM的结构复杂，则管理机构可以要求申请人：固定SM的来源，并且可以结合生产工艺和流程控制。如果重点关注杂质，请提供SM生产者的审核报告，对生产工厂的扩展检查、前言、3.2.S.2生产信息、3.2.S.2.4主要阶段和中间体的控制键：工艺阶段ICH Q7A主要阶段和主要工艺参数仆产品的质量有重要影响，主要工

7、艺参数次要变更将影响后续工艺，前言，3.2.S.2生产信息，3.2.S.2.4主要阶段和中间体控制核心阶段：3.2.S.2.2操作工艺和流程控制需要提供完整的操作工艺(核心/非核心)。牙齿模块着重于主要工艺阶段，确定所有主要阶段和工艺参数控制范围，包括成品的精制、精制工艺阶段等。根据确定主要阶段/主要工艺参数控制范围的主要阶段/主要工艺参数控制范围的确定，需要在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息、前言、3.2.S.2生产信息。根据主要阶段的定义(1)经验尖塔反应：环境、条件要求、核心阶段、工艺参数、规模扩大等参数(如水解时间平均分子量：透料费，反应时间提取程度，C2/C6比直接影响主要

8、步骤定义：水解淀粉水解水解产品羟乙基淀粉，核心步骤的定义(继续)(3)按照惯例，随着离最终产品更近的步骤，对原料药质量的影响越大，最终产品的精制、精制工艺步骤：直接影响原料药的相关物质，(3) 粉碎时间等3.2.S.2.4主要阶段和中间体控制中间体控制：分离中间体的品质管制标准(包括项目、方法、限制在内的3.2.S.2生产信息、3.2.S.2.4主要阶段和中间体控制评价点主要阶段是否已定义、是否提供支持数据、主要阶段的定义是否合理、中间体、粗体的品质管制标准是否已开发中间体和粗体的质量关键阶段控制是否与相关部署(如工艺验证部署等)的批量生产记录一致，前言，3.2.S.2生产信息，3.2.S.2

9、.4主要阶段和中间体控制关注：获得主要阶段和主要工艺参数这些工艺参数(范围)得到确认后，为了确保产品质量，在生产过程中必须严格控制，未经授权的修改和药物3.2.S.2.5工艺验证和评估工艺验证系统演示了药品的生产阶段、流程、设备、人员等因素，以确保生产工艺时的预定效果，并确保了药品生产的一致性和连续性的研究。目的：确保工艺批准在生产线上持续生产一致的药品，实现生产过程的最优化研究结果，确定每个主要工艺参数实际生产时的控制范围，前言，3.2.S.2生产信息，3.2.S.2.5工艺验证和评价(继续)当前要求：无菌原料药：无菌原料药；或者，提供工艺验证方案和批生产记录样本，并在发布后提交前三个商业生

10、产批的验证承诺书。验证方案、验证报告、批生产记录等必须具有编号和版本号，相应人员(如QA、QC质量、生产主管等)签署、前缀、3.2.S.2生产信息、3.2.S.2.5工艺验证和评估(继续)工艺验证方案的内容：工艺设备关键工艺参数或参数执行范围产品特性抽样计划中应收集的实验数据3.2.S.2.5工艺验证和评估(继续)前三个商业生产批的大小和注册批的大小可能不同，因此对于其他原材料药，验证方案的工艺参数是根据字典研究经验确定的，但是这些工艺参数仍必须符合生产工艺和流程控制(3.2 相反，需要进一步研究牙齿阶段，获得研究数据。前言，3.2.S.2生产信息，3.2.S.2.5工艺验证和评估(继续)兴趣

11、：验证体系是否包含所有主要工艺控制要求验证中所有主要工艺参数控制和监控验证方案/验证报告的工艺参数和报告材料其他部分中介绍的工艺参数符合性验证报告中是否分析和评估了偏差方案和异常情况，分析结果表明原材料质量是否符合质量标准要求，杂质光谱与历史数据进行了比较3.2.S.2.6生产工艺开发提供了工艺路线的选择标准(文献依据、自行设计)，提供了详细的研究资料(研究方法、结果、结论)。 为了说明主要阶段确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性，我们将详细介绍工艺开发期间生产工艺(布置、设备、工艺参数、工艺路径等变化)和相关支持验证研究资料、前言、3.2.S.2生产信息、3.2.S.2.6生产工艺开发(

12、继续)，主要工艺参数的确定将随着小型示范生产的规模和规模的变化而发生变化参数变更必须详细说明，说明变更原因。各主要参数要进行规模相关研究。最终确定参数为确定最终产品质量标准提供了充分的依据，前言，3.2.S.2生产信息，3.2.S.2.6生产工艺开发工艺研究数据一览表：兴趣：产业开发过程中每批中的杂质情况，最终产品质量提供了依据，前言，3.2.S.2生产信息，摘要：工艺研究各模块之间的相互关系和整个流程控制姜潮通过工艺验证，进一步确认了符合质量要求的药品可以继续生产工艺。强调工艺过程中的杂质研究和杂质控制，从起始原料、中间体、主要程序、工艺验证等各个部分追溯杂质，分析杂质的下落，根据杂质的变化和杂质的控制情况相应的质量标准。构建生产过程中控制药品质量的药品品质管制体系。前言，3.2.S.2生产信息，3，特征鉴定数据要求解释，3.2.S.3特征鉴定3.2.S.3.2结构和理化性(1)结构确认(2)理化性3。3.2.S.3.1结构和物理化学性质(1)结构确认结合合成路径和各种结构确认手段分析了产品的结构。例如，如果可能包括立体结构、结晶水/结晶溶剂或多晶问题，则需要详细说明提供结构确认用样品的精制方法、纯度、批号。例如，要说明对照品的来源，纯度