B受体阻滞剂合理应用的新视点.ppt

1、,-阻滞剂治疗高血压的强适应症,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,醛固酮 拮抗剂,强适应症,利尿剂,b受体 阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,降压药物的选择,共性，类效应； 个性：不同个药作用不同：疗效、安全性差异 大多数病人应用2种药物使血压达标 中国高血压防治指南2005年修订版,受体阻滞剂治疗高血压：与其它药物的比较,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration。Lancet 2003; 362: 152735,英国2006高血压

2、指南： 阿替洛尔 已不首选用于 原发性高血压,英国高血压指南更改主要循证依据：,LIFE: 主要联合终点,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险 病人数,依治疗意愿,LIFE: 新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001 未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2

3、002.,到达终点比率,ASCOT：收缩压和舒张压,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,阿替洛尔 苄氟噻嗪 氨氯地平 培哚普利,137.7,136.1,79.2,77.4,Mean difference 1.9,Last visit,Mean difference 2.7,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,所有原因死亡,Number at risk Amlodipine perindopril 96399544 9441 9332

4、9167 8078 Atenolol thiazide 96189532 9415 92619085 7975,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,HR = 0.89 (0.810.99)p = 0.0247,%,Amlodipine perindopril (No. of events 738),Atenolol thiazide (No. of events 820),ASCOT,新发糖尿病,Number at risk 氨氯地平 培哚普利 96399383 9165 89668726 7618 阿替洛尔 苄氟噻嗪

5、96189295 9014 87358455 7319,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,Years,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,氨氯地平 培哚普利 (No. of events = 567),阿替洛尔 苄氟噻嗪 (No. of events = 799),HR = 0.70 (0.630.78) p 0.0001,%,30%,ASCOT,所有终点总结,The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information,阿替洛尔 苄氟噻嗪更好,0.50,0.

6、70,1.00,1.45,主要终点 Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD 次要终点Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure 3级终点 Silent MI Unstable anginaChronic stable

7、anginaPeripheral arterial diseaseLife-threatening arrhythmiasNew-onset diabetes mellitusNew-onset renal impairment 事后分析 Primary end point + coronary revasc procs CV death + MI + stroke,2.00,Unadjusted Hazard ratio (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.8

8、1-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97) 0.86 (0.77-0.96) 0.84 (0.76-0.92),氨氯地平 培哚普利更好,Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?Atenolol,Lindholm, Lancet 2005,

9、Lindholm荟萃分析中的临床试验, Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1,Vs安慰剂或不治疗比较, ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFE,vs. 其他降压治疗,Berglund n=106 Yurenev n=304 MRC-1 n=8700,非阿替洛尔试验,未包括MAPHY 试验(美托洛尔)N=3600,93%的患者使用阿替洛尔,Are Beta-Blockers

10、As Good As Other Therapies?non-atenolol,Lindholm, Lancet 2005,-16.5,-12.4,-14.2,-9.9,-12.2,-10.9,-13.2,-8.9,p = 0.03,day,(6 a.m. 10 p.m.),6 a.m. noon,night,(10 p.m. 6 a.m.),last 4 hours,of dosing interval,(6 a.m. 10 a.m.),p = 0.03,p = 0.54,p 0.05,Atenolol (n=96),Bisoprolol (n=107),X, SEM,比索洛尔降压疗效显著优

11、于阿替洛尔,-20,-10,0,-5,-15,Neutel JM et al. Am J Med 1993; 94:181187,平均收缩压变化(mm Hg),180,160,140,120,100,80,90,80,70,60,50,SBP,n.s.,DBP,-2 (周),0,+ 2,+ 4 (周),p 0.01,HR,B vs. M,n.s.= not significant,*,安慰剂,-阻滞剂,比索洛尔降压疗效显著优于美托洛尔(休息时),Haasis R et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl M): 103113,*,*,*,*,血压(mmHg),心率（次

12、/分),Bisoprolol (n=44),Metoprolol (n=43),*,p 0.05,*,b = before treatment,before, 3 h and 24 h after 4 weeks therapy with 10 mg bisoprolol (n=44) or 100 mg metoprolol (n = 43),X, SEM,比索洛尔降压疗效显著优于美托洛尔 （运动时或运动后）,Haasis R et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl M): 103113,阻滞剂仍然能作为 降压治疗的基础用药吗？,-阻滞剂是治疗高血压主要药物,19

13、70年以来广泛用于治疗高血压 1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984,144:1045） 18年来各权威机构屡屡推荐 1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183） 1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446） 1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183） 1999年、2005年中国高血压防治指南 英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南 2003 JNC，ECS指南,阻滞剂的药理分类,ESC Expert consensus

14、document. Eur Heart J 2004, 25(15):1342-1362,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,有的指南编写委员会正在重新思考是否有充分理由将-阻滞剂列在抗高血压的一线用药 一些较新的-阻滞剂可以改善高血压的替代指标，如左室肥厚 They may be in danger of “throwing out the baby with the bath water”. （Beevers DG (Lancet Published

15、online October 18,2005） -阻滞剂治疗高血压的特殊人群应该关注 阿替洛尔不能代表其他的-阻滞剂 -阻滞剂对冠心病的治疗和预防、对猝死及心律失常的治疗及预防、作为心衰的标准治疗之一！,血压 = 心排血量 x 周围血管阻力,高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加, 前负荷, 体液容量,肾：钠潴留,外源性钠摄入,遗传因素, 心肌收缩力 心率,血管收缩,交感神经系统,肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,高血压的形成机制,交感神经活化的不利影响,心肌细胞功能障碍和死亡 引发心肌缺血 引

16、发心律失常 加快心率,心理社会应激 交感神经激活,心理社会应激,血压,心率,血流改变,内皮细胞损伤 血小板活化，生长因子释放 血管壁通透性增加 胆固醇积聚增加,内皮细胞 损伤,血小板活化 (PDGF),脂质运输,平滑肌细胞和 纤维组织增生,胆固醇堆积 泡沫细胞形成,动脉粥样斑块发展,加快动脉粥样硬化发展,Medalie JH, et al. J Chronic Dis 1973; 26:329-349,以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险,10 000 名以色列男子随访五年,快速房颤和持续房速导致心肌病，而及时控制心率后被逆转肯定了快速心率对心脏的损害。病理情况下的心率增快的确使病死率增加。临

17、床研究证实B-B有效改善心梗后和心衰患者的生存率。,减慢人的心率是否能延长寿命？ 临床研究证实：受体阻滞剂有效提高心梗和心衰患者的生存率。 病理性心率增快是心血管疾病死亡的主要危险因素之一。,-受体阻滞剂治疗高血压的合理性,安全、有效、经济 符合血压升高的机制 单用或与其他作用机制的抗高血压药物合用 尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者 临床试验和临床使用证实其有效性和安全性,1997年美国JNC-VI(Arch Intern Med1997,157:2413-2446) 1999年WHO/ISH(J Hypertens 1999,17:151-183) 199

18、9年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000， 2：3-25）,美托洛尔降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,一级预防 - MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,

19、20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,Olsson G et al Am J Hypertens 1991,Wikstrand J et al JAMA 1988,一级预防 MAPHY致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间),冠脉事件,累计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低 24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88,STOP-2: Results

20、,Patients at risk: CaA ACEi bb/d,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,Time since randomisation (years),Patients withprimary endpoint (%),bb/d ACEi CaA,2196 2205 2213,2156 2159 2163,2094 2104 2118,2029 2042 2057,1950 1958 1979,1422 1405 1426,1376 1352 1368,Hansson L et al, Lancet 1999,STOP-2: Results,Relative ris

21、k*(95% CI),p,Cardiovascular Mortality,0.99,(0.84-1.16),0.89,All Myocardial Infarction,1.04,(0.86-1.26),0.69,All Stroke,0.89,(0.76-1.04),0.13,All Major CV Events,0.96,(0.86-1.08),0.49,Total Mortality,1.01,(0.89-1.14),0.92,Incidence of Diabetes Mellitus,0.96,(0.75-1.23),0.77,Incidence of Atrial Fibril

22、lation,1.09,(0.92-1.31),0.32,Incidence of Congestive Heart Failure,0.95,(0.79-1.14),0.55,Newer Therapy (ACEi/CaA) better,Conventional Therapy (bb/d) better,0.5,1.0,2.0,*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smoking,Relative risk of (ACEi/CaA; n=4401) vs conventional therapy (

23、b-blocker/diuretic; n=2213),Hansson L et al, Lancet 1999,动脉粥样硬化并发症 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究,12,40,60,%,安慰剂 (+ 利尿剂),p0.01,美托洛尔 CR/XL,24,36,月份,20,累计发生率,主要并发症 再梗死 卒中 冠脉旁路 截肢 死亡,Olsson et al, Acta Med Scand 1986; 220:33-38,b-阻滞剂降低MI后的危险性,24个RCTs的荟萃分析 (n=23,000) 安慰剂b阻滞剂RR 死亡10.0 %7.9 %0.77(0.10-0.85) 猝死5.2 %3.6 %

24、0.70(0.60-0.80) 再次MI7.5 %5.7 %0.74(0.68-0.83),Yusuf 1995,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjekshus et al. 4956

25、,BHAT研究 2535,BPLTTC第二轮分析,发表于 Lancet 2003; 362: 1527-35 29 项试验，162,341 例受试者 17,000 起主要心血管事件,0.5,1.0,2.0,0.97 (0.92,1.03),1.04 (1.00,1.09),1.02 (0.98,1.07),2/0,1/0,1/1,主要心血管事件比较不同的积极和对照治疗,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,心血管死亡比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.03 (0.

26、94,1.13),1.05 (0.97,1.13),1.03 (0.95,1.11),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,总死亡率比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.04 (0.98,1.10),0.99 (0.95,1.04),1.00 (0.95,1.05),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异 (mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 C

27、A, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群 （1） 强适应症（Class I）, 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂降压的最佳人群（2）,-B治疗冠心病：最新指南,ACC/AHA 2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南 ACC/AHA 2002年 UA/NSTEMI 治疗指南 ACC/AHA

28、2004年 STEMI 治疗指南 ESC 2003年 STEMI 治疗指南 ESC 2004年 -受体阻滞剂专家共识文件,阻滞剂在冠心病患者中的应用,AMI、心绞痛及CHD二级预防； 目标心率：不稳定性心绞痛5055次/分； 与双氢吡啶类钙拮抗剂及硝酸酯类合用，抵消其反射性心动过速的副作用； 慢性左心衰，改善长期预后。,比索洛尔总缺血负荷研究（TIBBS）,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,研究目的:评价比索洛尔Qd和缓释硝苯地平Bid,SAP患者缺血事件的发生和昼夜节律的作用。 研究方法: 330例SAP患者，运动试验阳性，且48小时Holter

29、监测至少有2次短暂缺血事件发生,研 究 设 计,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230,TIBBS,10 days,4 weeks,4 weeks,病史 ETT 入选,缺血次数 2次入治疗组,20 mg o.d.康可,10 mg o.d. 康可,40 mg b.i.d. 缓释硝苯吡啶,20 mg b.i.d. 缓释硝苯吡啶,安慰剂,48 h Holter,48 h Holter,48 h Holter,ST段压低数（mm）乘以持续时间（min）的指标被认为是“总缺血负荷”,对缺血的改善,康可10mg o.d (n=111),基线,基线,缓释硝苯吡啶 20

30、mg b.I.d (n=112),比索洛尔对缺血发作节律影响的比较,Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-238,TIBBS,8,1,4,12,16,20,24,0.00,0.15,0.30,0.45,一天中的时间,发作次数/人/小时,TIBBS有临床意义的结论,康可显著降低心肌缺血总负荷/晨间缺血高峰,TIBBS,康可对预后具有显著影响,TIBBS Follow-Up 有临床意义的结论,康可 缓释硝苯吡啶,35 25 15 0,22.1,33.1,Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371,TIBBS,事件发生率（%）,B

31、B在慢性心衰中的应用注意,在慢性心力衰竭患者中, 有证据降低死亡风险的益处：比索洛尔、缓释美托洛尔、卡维地洛 但上述益处并不能认为是BB的类作用，因为布新洛尔和短效美托洛尔没有类似的益处。 C 期心衰患者应用已被证实的3 种BB中的一种。 ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult,阻滞剂在慢性心力衰竭患者中的应用注意,剂量个体化：小剂量开始，至少每2周加量1次 尽可能滴定至: RCT证实的有效/靶剂量，或能耐受的最大剂量 即使低剂量组死

32、亡率也下降 ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult,心衰病人伴有其它异常的治疗,首选BB控制伴有房颤的心衰患者心室率， 如果不能使用或不能耐受受体阻滞剂，可选用胺碘酮（A 级证据） ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult,CAST研究：Beta阻滞剂显著降低病死率,CAST=

33、Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.,Beta受体阻滞剂,莫雷西嗪,钙拮抗剂,英卡胺/氟卡胺,所有原因死亡,心律失常死亡 或心脏骤停,相对危险性,相对危险性,Mortality,Mortality,Mortality,Mortality,0.250.5124,0.250.5124,Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74:674-680,猝死 ESC 2004 -阻滞剂专家共识,疾病 指征 类别 证据水平 AMI 一级预防 I A AMI后 一级预防 I A 心衰 一级、二级预防 I A 扩张性心肌病 一级、二级预防

34、 I A 长QT综合征 一级预防 I B,受体阻滞剂治疗心衰的研究,Packer et al. NE JM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Group. Lancet 1999 BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NE JM 2001,CIBIS II,MERIT-HF,COPERNICUS,BEST,CAPRICORN,Trial,n,Hazard Ratio (95% Cl),2,647,3,991,2,289,2,708,1,259,0.66 (0.54-0.8

35、1),0.66 (0.53-0.81),0.65 (0.52-0.81),0.90 (0.78-1.02),0.77 (0.60-0.98),Mild-moderate- Severe CHF,Severe CHF,Post-Ml CHF,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,BB用药方法个性化,A、长效与短效 B、配伍及品种 C、配伍及剂量变化 D、配伍及先后,验证CHF开始治疗时 先使用ACE抑制剂或先使用受体阻滞剂的 安全性和疗效的临床试验,CIBIS III研究,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,先使用比索洛尔

36、(o.d.),先使用依那普利 (b.i.d.),比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d.,比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d,周,研究结束,1 - 2.5 年,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,周,研究结束,1 - 2.5 年,第一种药剂量递增,第一种药剂量递增,第二种药剂量递增,维持治疗,第二种药维持治疗,22-100 周,16-94 周,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,2.5,5.0,2.5,5.0,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,* = 随访

37、,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,10.0 mg,研究设计,比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i.d,0 2 4 6 8 10,26 28 30 32 34 36,* * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * *,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,维持治疗,第二种药剂量递增,第二种药维持治疗,单药治疗期末所有原因的死亡率(ITT分析),80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,6,492,473,458,448,434,254,495,481,463,45

38、3,446,234,505,505,B/E 比 E/B 23例 比 32例 死亡 HR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24 (差异),% 生存率,月,处于危险 的例数,先用比索洛尔,先用依那普利,28% 危险下降,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,随访一年所有原因的死亡率 (ITT分析),75,80,85,90,95,100,0,6,12,470,368,475,379,505,505,B/E 比 E/B 42例 比 60例 死亡 HR 0.69 (95% CI 0.46-1.02) P=0.06

39、 (差异),% 生存率,月,处于危险 的例数,先用比索洛尔,先用依那普利,31% 危险降低,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,心力衰竭恶化 (ITT分析) 需要住院或住院期间发生,75,80,85,90,95,100,0,6,12,18,346,111,444,342,103,434,B/E 比 E/B 63例 比 51例 HR 1.25 (95% CI 0.87-1.81) P=0.23 (差异),% 无终点事件,月,505,505,处于危险 的例数,先用比索洛尔,先用依那普利,25% 危险降低,Willenheimer

40、 et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,亚组分析: 主要终点,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,NYHA,II,III,性别,女性,男性,年龄 (岁),72,72,LVEF %,28,28,强心甙,是,否,心率 ( 次/分),80, 80,收缩压 (mm Hg),肌酐清除率,(ml/min),60, 80,高血压,是,否,糖尿病,是,否,血红蛋白 (g/dl), 11.5,11.5-16,16, 140,140,先使用比索洛尔更好,先使用依那普利更好,P=0.001,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,CIBIS III 结果 二组治疗效益/安全性无显著差异 比索洛尔组在用药初期有心衰住院率增高趋势 比索洛尔组显示有提高生存率趋势 6月（单用） 生存率28% 12月（单用+联合） 生存率31%,UA/NSTEMI 指南：如何使用-阻滞剂（