第二章+第三章、中试放大和“三废”防治.ppt

1、化学制药工艺学,第二章 工艺研究和中试放大,化学反应的内因（物质的性能） 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。 化学反应的外因（反应条件） 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。,药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化

2、 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。,4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。,第一节 反应条件与影响因素,一、反应物的浓度与配料比 基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。

3、,伯卤代烷的水解： 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。,叔卤代烷的碱性水解：,1、化学反应过程 按化学反应进行的过程来看： 简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。,质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 例如：,（1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变

4、异构。,（2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。 加成反应、取代反应、消除反应等,（3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。,（4）可逆反应,可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，于是反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对这类反应，可以用移动化学平衡的办法(除去生成物或加入大量的某一反应物)来破坏平衡，以利于正反应的进行，即应用改变浓度来控制反应速率。

5、 例：酯化反应，采用边反应边除水的方法,（5）平行反应 平行反应一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。 35 65,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,a . 级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度和时间无关。也就是说，不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的. b. 增加反应物的浓度，有助于加快反应速率。但是，有机反应大多数存在副反应，有时这样做也加速了副反应的进行，所以，应选择适宜的浓度，以统一矛盾。 例：在解热镇痛药吡唑酮类的合成中，苯肼

6、与乙酸乙酸乙酯的环合反应。 主反应：,若将苯肼浓度增加较大时，会引起二分子苯肼与一分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应（副反应）,2、反应配料比 1) 可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。 2) 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。,乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84；摩尔比1.0：7.0，收率87。工业上，1.0：4.55.0。,3) 若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。

7、催眠药苯巴比妥的合成中：增加脲素的用量,4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。 如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：增加氯化铵的用量,5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来 例如乙苯合成，为防止多取代产物的生成，控制乙烯的用量（乙烯：苯0.4：1.0）,二、反应温度 阿累尼乌斯反应速率方程： T，k(p52,例） E值大，T，k E值小，T，k变化不显著 范特霍夫规则：,四种类型： （1）一般反应： （2）爆炸反应 反应速率k与温度t是指数关系 可用阿累尼乌

8、斯方程计算,（3）催化加氢或酶催化反应 （4）特殊反应,吸热反应与放热反应： 温度对化学平衡的关系式： R-气体常数，T-绝对温度，H-热效应，K-平衡常数 H为正值，吸热反应，T升高，K增大； H为正值，放热反应，T升高，K减小。 例：磺胺甲基异恶唑(新诺明)生产中，中间体3-氨基-5-甲基异恶唑的制备（P54）,三、反应压力 1、压力影响化学平衡； 2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行； 3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。,思考题：,1、化学反应的影响因素有哪些？ 2、可逆反应的特点是什么？提高可逆反应转化率的方法有哪些？ 3、平行

9、反应反应物浓度对反应的选择性有什么影响？ 4、在药物合成的工艺研究中，原料配比的选择一般应注意哪些原则？,四、溶剂 1、溶剂的作用：传质、传热、其他 2、溶剂的分类： 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。,质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。 如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物,非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠

10、偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。 介电常数15 极性溶剂；介电常数15 非极性溶剂（惰性溶剂） 非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等 惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）,3、溶剂对反应速度的影响 离子型反应 如：贝克曼重排，催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等 质子性溶剂，甲醇？,非质子性极性溶剂 溶剂中反应速度：C2H4Cl2CHCl3C6H6 介电常数 10.7 5.0 2.28,溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。 碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应,4、溶剂对反应方向的影响 例

11、1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。,例2 苯酚与乙酰氯进行FriedelCrafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。,5、溶剂对产品构型的影响 由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。,研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。 DMF 96顺式 苯 100反式,5、溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变

12、异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶剂极性降低，烯醇式含量提高。,五、催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 正催化: 加快反应速率 负催化：减慢反应速率 自动催化：反应产物本身具有催化作用,1、催化作用机理： 1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。 在工业生产上： 对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。 可以解决化学反应

13、在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v） 对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。 可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。,2)催化剂具有特殊的选择性。 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。,2、催化剂的活性及其影响因素 催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。 例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：,影响催化剂活性的因素较多： 1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，

14、反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。,2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。 合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。,3)载体（担体） 常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等 使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。 还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂

15、的使用寿命。 减少催化剂的流失。,4)催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。 毒化现象有时表现为部分催化剂的活性消失;因而呈现选择性催化作用 罗森孟特( Rosenmund)反应：被硫毒化的钯催化剂，使酰氯反应停留在醛的阶段,在维生素A的合成中，用醋酸铅处理的钯-碳酸钙(Pd/CaCO3 )催化剂，仅能部分氢化分子中的炔键，而不致影响烯键。,六、酸碱催化,有机合成中的酸碱理论体系： 布朗斯台德（Bronsted）共轭酸碱理论 路易斯(Lewis)酸碱理论 1.布朗斯台德（Bronsted）酸碱理论

16、: 凡能给出质子的任何分子或离子都属于酸，凡能接受质子的分子或离子都属于碱 催化剂必须与反应物之一作用，形成中间络合物；这个中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物作用，重新释放出催化剂。 对于许多极性分子间的反应，容易放出或接受质子的物质，如布朗斯台德酸和碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。,例：酯化反应的历程是先发生羧酸与催化剂（H+）的加成，然后再与醇加成，最后从生成的复合物中分离出一分子水和质子，同时形成酯。 若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。,2.路易斯酸碱理论（广义酸碱理论） Lewis酸含有空轨道能接

17、受外来电子对的任何分子或离子，如质子酸（H+）具有S空轨道，可接受电子，是Lewis酸的一种；中性分子AlCl3、BF3是酸 Lewis碱 凡能提供电子的物质都是Lewis碱，OH-，RCOO-等负离子是碱；中性分子H2O、NH3是碱,例：芳烃核上烃化反应（傅-克反应） 路易氏酸催化剂有AICl3、 FeCI3 、BF3、 ZnCI2 等,在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。,没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。,酸碱催化

18、反应，其反应速率常数与酸(碱)浓度有关。 取对数，即可得到K与pH关系,酸碱催化常数是表示催化剂的催化能力，它决定于酸碱催化酸(碱)的电离常数。因为电离数是代表酸或碱放出或接受质子的能力。说明酸(碱)越强，催化常数越大，催化作用也越强。催化常数主要是根据实验求得的。 常用酸碱催化剂的种类（P62）,七、原料、中间体的质量控制 1、由于原料或中间体含量的变化，若按原配比投料，就会造成原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收率。 2、由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率 3、由于副反应的存在，许多有机反应往往有两个或两个以上的反应同时进行，生成的副产物混杂在主

19、产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能合格。,例：盐酸氯丙嗪的生产,在非那西汀生产中控制有机氯 (主要是指对氯乙酰苯胺)的问题,八、反应终点的控制 反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。 化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱 物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。 也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。,九、设备因素和设备材质 传热、传质以及化学反应过程受到流动的型式和状况的影响。 设备的材质与腐蚀性,十、工艺研究中的几个问题 1. 原辅材料

20、规格的过渡试验 2.设备材质和腐蚀实验 3.反应条件极限试验 进行工艺条件的限度实验，有意识地安排一些破坏性实验 如氯霉素的生产中，乙苯的硝化和对硝基乙苯的空气氧化 4.原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究 5.反应后处理方法研究,第二节 中试放大与生产工艺规程,当药物工艺研究的实验室阶段任务完成后，一般都需要经过一个将小型试验规模放大50100倍的中试放大(或称中间试验阶段) ，以便进一步研究在一定规模的装置设备中各自量化学反应条件变化的规律，并解决小型实验所不能解决或未发现的问题。 制药工艺研究分为实验室、中试放大以及工业化生产三个阶段。每个阶段的目的和任务都不相同。,王效山制药工艺

21、学,中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。 中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。,逐级经验放大法主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 1.放大系数,相似放大法主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）,数学模拟放大法应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）,一、中试放大的研究内容 1、

22、生产工艺路线的复审 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。 如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。,2、设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。 如：含水1以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。,3、搅拌器型

23、式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。,如，由儿茶酚( I)与二氯甲烷在固体烧碱和含有少量水分的二甲基亚砜(DMSO)存在下制备黄连素中间体胡椒环()的中试放大时，初时采用180转/分的搅拌速率，因搅拌速率过快，反应过于激烈而发生溢料.后来经过考查将搅拌速率降至56转/分，并控制反应温度在90100 (小实验时为105) ，结果（)的收率超过了小实验水平，达到90%以上。,() (),4. 反应条

24、件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。 应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。,5.工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。,6. 原辅材料和中间体的质量控制 1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。 2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨

25、基-2,6-二甲基嘧啶：,7、 物料衡算 （1）物料衡算的理论基础 物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量 流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量,（2）确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： 以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。

26、,每年设备操作时间： 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算。 连续操作设备按每年80007000h为设计计算的基础。,（3）收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。,收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。,选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。,例：甲氧苄

27、氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求转化率（X）、选择性（）和收率（Y）。,（4）车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积。（Y=Y1 Y2Y3 .) （5）物料计算的步骤 收集和计算所必需的基本数据。 列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。 选择物料计算的基准。 进行物料衡算 列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）,例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中(HNO332%、H2SO456%、H

28、2O12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。,解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为： 300 1000/300=1000kg （2）每天需投料乙苯： （纯乙苯） x=1351/0.95=1422kg（工业品）,（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：,（4）每天需投料的混酸：,(5)反应消耗乙苯：13510.99=1337.5kg 剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg （6）反应消耗HNO3： 剩余HNO3：843

29、.7-793.9=49.8kg （7）反应生成的H2O：,最后将物料衡算列成表格：,思考题： 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组成（质量）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5，工业用氯气的纯度为98，过程中的主要反应有,二、生产工艺规程 是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的生产工艺过程。把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。 制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容： 1)产品介绍： 叙述产品规格、药理作用等，包括： （1）名称（商品名、化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子量；（

30、3）性状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（6）包装与贮存。,2)化学反应过程 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。 3)生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。 4)设备一览表 岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。,5)设备流程

31、和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。 6)操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称、操作时间。 7)原辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目陈列表。,8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。 9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。,10)技术安全与防火、防爆 必须注意原辅材料和中间体的理化性质，逐个列出预防原则和技术措施，注意事项。 11

32、)主要设备的使用与安全注意事项 如：离心机使用时必须采用启动加料的方式；离心泵严禁先闭出料门后停车。,12)成品、中间体、原料检验方法 13)资源综合利用和三废处理 14)附录（有关常数及计算公式等）,思考题,1、催化剂及催化作用，催化活性及影响催化活性的因素。 2、详细阐述一般酸、碱催化过程及机理。Lewis酸与Lewis碱的定义。 3、溶剂对化学反应的影响有哪些方面。 4、溶剂化作用的定义及其对反应活化能的影响（画图说明）。 5、中试放大的意义及目的。 6、中试放大的必要性及中试放大的主要方法。 7、中试放大的内容。 9、生产工艺规程定义及重要性，重要作用及基本内容。,第三章 药厂“三废”

33、的防治,第一节 概 述,一、我国环境保护和三废防治的方针政策 二、污染的控制标准和监察 排放三废时，不仅要考虑排放标准，而且还应考虑环境标准。必要时甚至还要做些试验，如将废水进行养鱼、灌溉和卫生毒理学的检验等，以确定其对农业、渔业以及人类生活的实际影响。 三、三废的调查研究 (1）污染危害调查 (2)资源普查(物料衡算),四、药厂三废的特点及其处理,化学制药三废的特点： 1. 数量少、成分复杂，综合利用率低 2. 种类多，变动性大 3. 间歇排放 间歇排放是一种高浓度的集中排放，它给环境带来的危害，要比连续排放严重得多 4. 化学好氧量高，pH变化大 5. 制药厂排出的污染物通常具有毒性、刺激

34、性和腐蚀性,制药厂尤其是化学制药厂是环境污染较为严重的企业。 从原料药到药品，整个生产过程都有造成环境污染的因素。 据不完全统计，全国药厂每年排放废气量约10亿m3（标）,其中含有有害物质约10万t；每天排放的废水量约50万m3；每年排放的废渣约10万t，对环境危害十分严重。,第二节 三废的消除和减少,一、革新工艺研究少污染或无污染的生产工艺 1.更换原辅材料 1) 以无毒、低毒的原辅材料代替有毒、剧毒的原辅材料，降低或消除三废的毒性。 以AlCl3，羟胺等代替氯化高汞试剂；以醇、水代替苯 2) 提高三废的综合利用价值，使副产物成为使用价值更高的化工产品。 以胺盐代替钠盐，使钠盐废水转化为铵盐

35、肥料,3) 减少三废的种类和数量，以便减轻处理系统的负担。 以三氧化硫代替发烟硫酸为磺化剂，节约大量硫酸和石灰，并解决了硫酸钙的废渣问题 旧工艺,2.改进操作方法 3.调整不合理的配料比 4.采用新技术（立体定向合成，固相酶技术、相转移催化反应等） 5.调整化学反应的先后次序,二、循环使用与无害化工艺 药物合成反应往往不能十分完全，产物的分离过程也不可能十分彻底，因此母液中常含,有一定数量的未反应原辅材料和副产物。在某些药物合成中，反应母液常可直接套用或经适当处理后加以套用。这样既减少了三废，也降低了原辅材料的消耗。 氯霉素合成中的乙酰化反应：母液循环套用,三、回收利用与资源化 循环使用和套用

36、能减少三废，但不能消除三废; 必须开展三废的回收利用和综合利用工作。回收利用所采用的方法包括蒸馏、结晶、萃取、吸收、吸附等。 例如咳必清生产过程中排出的环腈废水 回收方法：,化学制药工艺学,118,从某种意义上讲，化学制药过程中产生的废弃物也是一种“资源”。 例如，氯霉素生产中的副产物邻硝基乙苯，是重要的污染物之一，将其制成杀草胺(Shacaoan)，就是一种优良的除草剂。,又如，叶酸(Folic acid)合成中的丙酮氯化反应：,反应过程中放出大量的氯化氢废气，直接排放将对环境造成严重污染。经依次用水和液碱吸收后，既消除了氯化氢气体造成的污染，又可回收得到一定浓度的盐酸。,四、加强设备管理

37、跑、冒、滴、漏,第三节 药厂“三废”的无害化处理,一、废水的处理 1、废水处理的基本概念 （1）水质指标： BOD、COD、pH、悬浮物、有害物质含量等。 生化需氧量（BOD）biochemical oxygen demand，mg氧/L， 是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。 BOD越高，表示水中有机物越多，即表示水体被污染的程度越高。,生物氧化的过程一般可分为两个阶段。 第一阶段，主要是微生物使有机物转化成无机的二氧化碳、水和氨; 第二阶段，是硝化微生物使氨化合物氧化为亚硝酸盐和硝酸盐。因为氨已经是无机物，它的进一步氧化，对环境卫生的影响较小。 所以废水的生化需氧量通常只指第

38、一阶段有机物生物氧化所需的氧量。 常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20 下培养5日，1L水中溶解氧的减少量。单位 mg/L。,化学需氧量（COD） chemical oxygen demand, mg氧/L，是指在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7, KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。 COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。,（2）清浊分流 清浊分流是指将清水（冷却水、雨水、生活用水等）、污水（包括药物生产过程中排出的各种废水）分别经过各自的管道进行排泄或储留，以利于清水的套用和污水的处理。 此外，特殊废水与一般废水分开： 如含剧毒物质（重金属）的废水应与准备生化处

39、理的废水分开； 不能让含氰废水、硫化合物废水和呈酸性的废水混合等。,2. 废水来源及污染控制指标,1) 废水来源 大部分冷却； 少量生产过程中成为废水:（相对数量不多，但十分复杂，难于处理。） 主要来源：废母液，反应罐废残液，设备清洗液，洗液，跑、冒、滴、漏的原辅材料，物料事故跑料液，废气吸收液，废渣稀释，排入下水管的污水。 特点：废水污染物种类繁多，浓度很高，分子量一般很大，生化处理时间长，对环境污染严重。,125,2）.废水的污染控制指标 在国家污水综合排放标准中，按污染物对人体健康的影响程度，将污染物分为二类。 第一类污染物能在环境或生物体内蓄积，对人体健康产生长远不良影响者。（国家标准

40、：9种） 要求：一律在车间或车间的处理设施排出口取样，其最高允许排放浓度必须符合下表的规定：,化学制药工艺学,126,b） 第二类污染物 指其长远影响小于第一类的污染物。在国家污水综合排放标准中规定的有pH值、化学需氧量、生化需氧量、色度、悬浮物、石油类、挥发性酚类、氰化物、硫化物、氟化物、硝基苯类、苯胺类等共20项。 国家按地面水域的使用功能要求和排放去向，对向地面水域和城市下水道排放的废水分别执行一、二、三级标准。,2. 废水处理和利用的基本方法 1）物理法：物理法是利用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来，在分离过程中不改变其化学性质，如沉降、气浮、过滤、离心、蒸发、浓缩等。 物理

41、法多用作一级处理。其目的主要在于去除悬浮物，同时也去除一些消耗BOD与COD的物质和重金属毒物等 2）化学法：是利用化学反应原理来分离、回收废水中各种形态的污染物，如中和、凝聚、氧化和还原等。,3）物理化学法是综合利用物理和化学作用除去废水中的污染物，如吸附法、离子交换法和膜分离法等。 4） 生物法是利用微生物的代谢作用，使废水中呈溶解和胶体状态的有机污染物转化为稳定、无害的物质，如H2O和CO2等。,上述每种废水处理方法都是一种单元操作。由于制药废水的特殊性，仅用一种方法一般不能将废水中的所有污染物除去。在废水处理中，常常需要将几种处理方法组合在一起，形成一个处理流程。 流程的组织一般遵循先

42、易后难、先简后繁的规律，即首先使用物理法进行预处理，以除去大块垃圾、漂浮物和悬浮固体等，然后再使用化学法和生物法等处理方法。 对于某种特定的制药废水，应根据废水的水质、水量、回收有用物质的可能性和经济性以及排放水体的具体要求等确定具体的废水处理流程。,化学制药工艺学,130,3. 废水处理级数 按处理废水的程度不同，废水处理可分为一级、二级和三级处理。 一级处理通常是采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分处于悬浮状态的污染物，以及调节废水的pH值等。 二级处理主要指废水的生物处理。废水经过一级处理后，再经过二级处理，可除去废水中的大部分有机污染物，使废水得到进一步净化。 三级处理是

43、一种净化要求较高的处理，目的是除去二级处理中未能除去的污染物，包括不能被微生物分解的有机物、可导致水体富营养化的可溶性无机物(如氮、磷等)以及各种病毒、病菌等。,二、各类废水的处理 1. 含悬浮物或胶体的废水 沉淀、气浮、过滤等 絮凝、吸附等辅助手段 气浮法的原理：利用高度分散的微小气泡作为载体去粘附废水中的悬浮物，使其密度小于水而上浮到水面，从而实现固液分离。,对于极小的悬浮物或胶体，则可用混凝法或吸附法处理。 例如，4甲酰胺基安替比林是合成解热镇痛药安乃近(Analgin)的中间体，在生产过程中要产生一定量的废母液，其中含有许多必须除去的树脂状物，这种树脂状物不能用静置的方法分离。若在此废

44、母液中加入浓硫酸铵废水，并用蒸汽加热，使其相对密度增大到11，即有大量的树脂沉淀和上浮物，从而将树脂状物从母液中分离出来。,除去悬浮物和胶体的废水若仅含无毒的无机盐类，一般稀释后即可直接排入下水道。若达不到国家规定的排放标推，则需采用其它方法进一步处理。 从废水中除去悬浮物或胶体可大大降低二级处理的负荷，且费用一般较低，是一种常规的废水预处理方法。,（2）含酸碱性废水 化学制药过程中常排出各种含酸或碱的废水，其中以酸性废水居多。 酸碱性废水直接排放不仅会造成排水管道的腐蚀和堵塞，而且会污染环境和水体。 对于浓度较高的酸性或碱性废水应尽量考虑回收和综台利用，如用废硫酸制硫酸亚铁，用废氨水制硫酸铵

45、等。回收后的剩余废水或浓度较低、不易回收的酸性或碱性废水必须中和至中性。中和时应尽量使用现有的废酸或废碱，若酸、碱废水互相中和后仍达不到处理要求，可补加药剂(酸性或碱性物质)进行中和。 若中和后的废水水质符合国家规定的排放标准，可直接排人下水道，否则需进一步处理。,3含无机物废水 制药废水中所含的无机物通常为卤化物、氰化物、硫酸盐以及重金属离子等，常用的处理方法有稀释法、浓缩结晶法和各种化学处理法。 对于不含毒物又不易回收利用的无机盐废水可用稀释法处理。 较高浓度的无机盐废水应首先考虑回收和综合利用。 例如，含锰废水经一系列化学处理后可制成硫酸锰或高纯碳酸锰，较高浓度的硫酸钠废水经浓缩结晶法处

46、理后可回收硫酸钠等等。,重金属在人体内可以累积，且毒性不易消除，所以含重金属离子的废水排放要求是比较严格的。 废水中常见的重金属离子包括汞、镉、铬、铅、镍等离子，此类废水的处理方法主要为： 化学沉淀法向废水中加入某些化学物质作为沉淀剂，使废水中的重金属离子转化为难溶于水的物质而发生沉淀，从而从废水中分离出来。,在各类化学沉淀法中，尤以中和法和硫化法的应用最为广泛 中和法是向废水中加入生石灰、消石灰、氢氧化钠或碳酸钠等中和剂，使重金属离子转化为相应的氢氧化物沉淀而除去。 硫化法是向废水中加入硫化钠或通人硫化氢等硫化剂，使重金属离子转化为相应的硫化物沉淀而除去。 在允许排放的PH值范围内，硫化法的

47、处理效果较好，尤其是处理含汞或铬的废水，一般都采用此法。,4. 含有机物废水 在化学制药厂排放的各类废水中，含有机物废水的处理是最复杂、最重要的课题。 此类废水中所含的有机物一般为原辅材料、产物和副产物等。 在进行无害化处理前，应尽可能考虑回收和综合利用。 常用的回收和综合利用方法有蒸馏、萃取和化学处理等。 回收后符合排故标准的废水，可直接排入下水道。 对于成分复杂、难以回收利用或者经回收后仍不符合徘放标准的有机废水，则需采用适当方法进行无害化处理。,有机废水的无害化处理方法很多，可根据废水的水质情况加以选用。 对于易被氧化分解的有机废水，一般可用生物处理法进行无害化处理。 对于低浓度、不易被

48、氧化分解的有机废水，采用生物处理法往往达不到规定的排放标准，这些废水可用沉淀、萃取、吸附等物理、化学或物理化学方法进行处理。 对于浓度高、热值高、又难以用其它方法处理的有机废水，可用焚烧法进行处理。,三. 有机物废水的生物处理方法,化学制药工艺学,141,1. 生物处理的基本原理 好氧生物处理是在有氧条件下，利用好氧微生物的作用将废水中的有机物分解为CO2和H2O，并释放出能量的代谢过程。有机物(CxHyOz)在氧化过程中释放出的氢与氧结合生成水，如下式所示：,化学制药工艺学,142,在好氧生物处理过程中，有机物的分解比较彻底，最终产物是含能量最低的CO2和H2O，故释放的能量较多，代谢速度较

49、快，代谢产物也很稳定 好氧生物法的缺点是对于高浓度的有机废水，要供给好氧生物所需的氧气(空气)比较困难，需先用大量的水对废水进行稀释，且在处理过程中要不断地补充水中的溶解氧，从而使处理的成本较高。,化学制药工艺学,143,厌氧生物处理是在无氧条件下，利用厌氧微生物，主要是厌氧菌的作用，来处理废水中的有机物。最终的代谢产物是一些低分子有机物、CH4、H2S和NH4等。,化学制药工艺学,144,2. 生物处理对水质的要求 a温度 一般地，好氧生物处理的水温宜控制在20-40。根据产甲烷菌适宜温度条件不同，厌氧生物处理的适宜水温可分别控制在10-30、35-38和50-55。 bpH值 对好氧生物处

50、理，废水的pH值宜控制在6-9的范围内；对厌氧生物处理，废水的pH值宜控制在6.5-7.5的范围内。 在生物处理过程中常加入一些廉价的物质(如石灰等)以调节废水的pH值。,化学制药工艺学,145,c营养物质 d有毒物质 必要时可通过实验确定有毒物质的最高允许浓度。 e溶解氧 好氧生物处理需在有氧的条件下进行，溶解氧不足将导致处理效果明显下降，因此，一般需从外界补充氧气(空气)。 f有机物浓度,化学制药工艺学,146,三.好氧生物处理法 1活性污泥法 活性污泥法是利用活性污泥的生物凝聚、吸附和氧化作用，分解去除污水中的有机污染物的方法。活性污泥是向废水中连续通入空气，经一定时间后因好氧性微生物繁

51、殖而形成的污泥状絮凝物。其上栖息着以菌胶团为主的微生物群，具有很强的吸附与氧化有机物的能力。,（3）基本组成 曝气池：是所有活性污泥法的心脏，其作用是搅拌混合液使泥、水充分接触和向微生物供氧。 二沉池： 1）进行泥水分离，保证出水水质；2）保证回流污泥，维持曝气池内的污泥浓度。 活性污泥法 回流系统： 1）维持曝气池的污泥浓度；2）改变回流比，改变曝气池的运行工况。 剩余污泥排放系统： 1）是去除有机物的途径之一；2）维持系统的稳定运行。 供氧系统:主要由供氧曝气风机和专用曝气器构成向曝气池内提供足够的溶解氧.,147,化学制药工艺学,148,化学制药工艺学,149,150,(2) 活性污泥法

52、的基本工艺流程,化学制药工艺学,151,第一阶段，污水中的有机污染物被活性污泥颗粒吸附在菌胶团的表面上，这是由于其巨大的比表面积和多糖类黏 性物质。同时一些大分子有机物在细菌胞外酶作用下分解为小分子有机物。 第二阶段，微生物在氧气充足的条件下，吸收这些有机物，并氧化分解，形成二氧化碳和水，一部分供给自身的增殖繁衍。活性污泥反应进行的结果，污水中有机污染物得到降解而去除，活性污泥本身得以繁衍增长，污水则得以净化处理。,第三阶段：经过活性污泥净化作用后的混合液进入二次沉淀池， 混合液中悬浮的活性污泥和其他固体物质在这里沉淀下来与水分 离，澄清后的污水作为处理水排出系统。经过沉淀浓缩的污泥从 沉淀池

53、底部排出，其中大部分作为接种污泥回流至曝气池，以保 证曝气池内的悬浮固体浓度和微生物浓度。部分污泥从系统中排 出，称为“剩余污泥”。,化学制药工艺学,152,153,特点： 在整个过程中，需氧量是不同的。起始有机物浓度高，微生物繁殖迅速，需氧量大。随着有机物的逐渐下降，需氧量也逐渐减少。在普通活性污泥法中，曝气池的供氧是均匀的。这显然是不合理的。改进的办法有两种。一种是从曝气方法着眼，把均匀的曝气改为渐降曝气。另一种就是多点进水的办法。但是多点进水不仅降低需氧量的变化幅度，而且改变了有机物与微生物的相对量。,154,(4) 常用曝气方式 按曝气方式不同，活性污泥法可分为浅层曝气法、逐步曝气法、

54、完全混合曝气法、纯氧曝气法和深井曝气法等多种方法。,（5）污泥的处理： 浓缩脱水：沉淀浓缩法 污泥晾晒法 机械脱水法（真空过滤、离心去水） 处置或综合利用：焚烧（效果好，耗能大） 作建筑材料的掺合物 作肥料（先消化）,2. 生物膜法 生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化废水中的有机物并同废水进行物质交换，从而使废水得到净化的另一种好氧生物处理法。 生物膜是由废水中的胶体、 细小悬浮物、溶质物质及 大量微生物组成。,生物膜的形成 前提条件：起支撑作用的载体物填料或称滤料 营养物质有机物、N、P以及其它接种微生物 生物膜的形成过程：含有营养物质和接种微生物的污水在填料的表面流动，一定时间后，微生物会附着

55、在填料表面而增殖和生长，形成一层薄的生物膜（23mm）。,原理：在污水处理构筑物内设置微生物生长聚集的载体（一般称填料），在充氧的条件下，微生物在填料表面聚附着形成生物膜，经过充氧的污水以一定的流速流过填料时，生物膜中的微生物吸收分解水中的有机物，使污水得到净化，同时微生物也得到增殖，生物膜随之增厚。 当生物膜增长到一定厚度时，向生物膜内部扩散的氧受到限制，其表面仍是好氧状态，而内层则会呈缺氧甚至厌氧状态，并最终导致生物膜的脱落。随后，填料表面还会继续生长新的生物膜，周而复始，使污水得到净化。,化学制药工艺学,159,图 生物膜的净化原理,生物膜处理废水的流程： 1） 生物膜附着与增长 生物膜

56、培养（挂膜） 生物膜的形成 生物膜的增长 2） 有机物的净化过程：从液相扩散到生物膜表面 吸附 进入到生物膜内部 分解氧化 代谢产物扩散出 3） 生物膜的脱落（厌氧厚度的增加，膜的老化，逸出气体）,化学制药工艺学,160,根据处理方式与装置的不同，生物膜法可分为生物滤池法、生物转盘法和流化床生物膜法等。,生物滤池,1）生物滤池的基本构造由滤床、布水设备和排水系统三部分组成。 滤床 滤床由滤料组成。滤料是微生物生长栖息的场所，理想滤料应具备下述性质： 具有较大的比表面积，供微生物附着生长； 有足够的空隙率，保证通风供氧和脱落微生物能随水流出滤池； 污水能以液膜状态流过滤床； 具有较好的化学稳定性，不被微生物分解，也不会抑制微生物的生长； 具有一定的机械强度； 价格低廉，来源广泛。,生物膜法滤料的种类： -无机类：砂