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1、1,药 理 学Pharmacology,药理教研室,2,第三十六章 -内酰胺类抗生素,3,第三十六章 -内酰胺类抗生素,第一节 青霉素类 第二节 头孢菌素类 第三节 其他-内酰胺类抗生素,4,-内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)：是一类化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。包括 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 非典型的-内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂,第三十六章 -内酰胺类抗生素,5,第三十六章 -内酰胺类抗生素,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、 -内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1.窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为

2、代表。 2.耐酶青霉素类 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。 3.广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林。 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林、哌拉西林。 5.革兰阴性菌青霉素类 美西林和匹美西林,6,第三十六章 -内酰胺类抗生素,（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性 分为一、二、三、四代 1.第一代头孢菌素 头孢氨苄、头孢拉定。 2.第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛。 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。 4.第四代头孢菌素 头孢匹罗。 （三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。 （四）-内酰胺酶抑制剂 棒酸和舒巴坦。 （五）-内酰胺类抗生

3、素的复方制剂。,7,第三十六章 -内酰胺类抗生素,二、抗菌机制 -内酰胺类抗生素进入细胞后，与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞膜外粘肽的交叉联接，造成细胞壁缺损，由于细菌菌体内渗透压高，细胞壁缺损使水分不断内渗，以致菌体膨胀、变形。 促发细菌自溶酶的活性，加速细菌死亡,8,9,三、细菌耐药机制 1.水解机制 产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶），水解-内酰胺环，药物丧失活性 2.牵制机制 广谱青霉素/23代头孢菌素与-内酰胺酶牢 固结合，形成屏障，药物滞留在膜外，不能与PBPs结合。 3.靶位结构发生改变 4.细菌细胞壁或外膜通透性改变 5.增强药物外排 6.细菌自溶酶减少

4、,第三十六章 -内酰胺类抗生素,10,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 包括天然青霉素、口服不耐酶青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素和抗G-杆菌青霉素六大类。,第一节 青霉素类,11,青霉素G 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 水溶液易失效并产生致敏物，用前配制 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱 繁殖期细菌大量合成细胞壁，故青霉素G对繁殖期敏感细菌有效，对静止期细菌无效 由于人体无细胞壁，故对人体毒

5、性低,第一节 青霉素类,12,【体内过程】 吸收：不耐酸，口服易被破坏，宜肌注。 分布： 主要分布细胞外液及组织间液，房水和脑脊液中含量较低，但脑膜炎时药物较易进入，可达有效有效浓度。 排泄：主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用。 t1/2约0.5h，肾衰时延至6h以上。 长效青霉素： 水混悬剂：苄星青霉素，维持15天 油制剂：普鲁卡因青霉素，维持24h 注：血药浓度低，仅用于轻症病人或用于预防细菌感染。,第一节 青霉素类,13,【抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、金葡菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌 G-

6、杆菌 流感杆菌、百日咳杆菌。 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。,第一节 青霉素类,14,第一节 青霉素类,【临床应用】 敏感的G+球菌、杆菌感染的首选药 （溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起的肺炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎等） 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,15,【不良反应】 毒性低 常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克，过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸） 预防措施如下： 询问过敏史（用药史、过敏史、家族史） 避免局部用药 初次使用、用药间隔3d以上、更换批号者 必须作皮试 避免饥饿用药，现配现用，注

7、射后观察 30min 准备抢救药物（Adr、糖皮质激素、抗H1 药）。,第一节 青霉素类,16,赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体等疾病时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，一般 于1224h内消失，但严重者可危及生命。 其他：肌内注射青霉素可产生局部疼痛、红肿或硬结。剂量过大、静注过快或鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。,第一节 青霉素类,17,第一节 青霉素类,【药物相互作用】 丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制-内酰胺类抗生素从肾小管分泌,阻止-内酰胺类抗生素从肾排泄,使血药浓度升高，抗菌作用增强并延长作用时间。 与氨基糖苷类抗生素有协同

8、抗菌作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强，但不能混合静注，以防相互作用导致药效降低。 磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用，因-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻抑，-内酰胺类抗生素的杀菌作用明显受到抑制。 -内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。 氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。,18,第一节 青霉素类,青霉素G的特点： 优点： 杀菌作用强； 毒性低； 价格便宜。 缺点： 不耐酸； 不耐酶； 耐药现象普遍； 抗菌谱窄； 可引起过敏性休克。,19,半合成青霉素 口服青霉素

9、类： 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特点：耐酸，不耐酶，仅用于轻度感染 耐酶青霉素类： 甲氧西林：耐酶，不耐酸 苯唑西林、双氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。 注：耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 对所有-内酰胺类抗生素耐药。 广谱青霉素类 氨苄西林 、阿莫西林 特点：广谱，耐酸，不耐酶（对耐药金葡 菌感染无效） 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 、哌拉西林 特点：广谱（铜绿假单胞菌）、 不耐酶，不耐酸,第一节 青霉素类,20,21,抗G-杆菌青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillin

10、am) 替莫西林(temocillin) 特点：窄谱、抑菌 口服青霉素类是否需要作皮试？,22,一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个-内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 抗菌谱广，杀菌力强 对-内酰胺酶较稳定 过敏反应发生率低 与青霉素类有部分交叉耐药性,第三节 头孢菌素类抗生素,23,体内过程 本类药物大多数不耐酸，需注射给药，但头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等耐酸可口服，且吸收良好。吸收后分布较广，尤其第三代头孢菌素类、在胆汁、前列腺、房水、脑脊液中浓度较高，胆汁浓度以头孢哌酮为最高，头孢曲松次之。头孢菌素主要经肾排泄，

11、多数t1/2较短（0.52.0h），而第三代较长，头孢曲松t1/2达8h。,24,四代头孢菌素的特点： 第一代： po 头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄。 im 头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定。 对G+菌的抗菌作用强，对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌无效，对厌氧菌无效。 对青霉素酶稳定，但可被其他的-内酰胺酶所破坏。 肾损害较大，头孢噻吩、头孢氨苄较重，头孢拉定较轻。,25,【临床应用】 主要用于耐青霉素金葡菌所致的呼吸道感染、 尿路感染、皮肤及软组织感染 【不良反应】 常见胃肠道反应 过敏反应 肾脏毒性,26,第二代 po 头孢呋辛酯、头孢克洛。 im 头孢孟多、头孢呋辛、 头孢替安。 对G+菌的

12、作用与一代相仿或略差，对多数G-菌作用比第一代明显增强。 对部分厌氧菌有高效，但对铜绿假单胞菌无效。 对多种-内酰胺酶比较稳定。 对肾脏的毒性较第一代有所降低。,27,【临床应用】一般G-菌感染的首选药物，口服头孢克洛可用于轻、中度呼吸道和尿路感染。注射头孢孟多、头孢呋辛主用于G-杆菌（大肠杆菌及部分变形杆菌）所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。 【不良反应】 肾毒性较轻，大剂量头孢孟多可引起低凝血酶原血症、血小板减少而导致严重出血。,28,第三代 po 头孢克肟、头孢特仑酯、头孢地尼。 im 头孢噻肟、头孢曲松（头孢三嗪）、 头孢他定、头孢哌酮等。 对G+菌有相当抗菌活性

13、，但不及第一、第二代， 对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌作 用较强。 对各种-内酰胺酶都比较稳定。 对肾脏基本无毒性。 t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，可透过 血脑屏障，脑脊液浓度高。,29,【临床应用】 可用于G-菌引起的严重的、危及生命的、重症耐 药的严重混合感染。也能有效控制严重的铜绿 假单胞菌感染。本代头孢菌素价格较昂贵，并为 避免产生耐药菌株，一般不主张作一线抗感染药 使用。 用于耐药菌引起的尿道或胆道感染、铜绿 假单胞菌感染及严重肺炎、败血症或脑膜炎等。 革兰阴性杆菌脑膜炎-头孢曲松。 铜绿假单胞菌-头孢他啶、头孢哌酮 淋球菌尿道炎-头孢曲松。 PO 门诊病人中度感

14、染及住院病人敏感细菌感染。,30,【不良反应】 二重感染。 腹泻。 中枢毒性：抽搐等。,31,第四代：包括：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定 对G+菌、G-菌作用都很强，铜绿假单胞菌高度敏感， 对-内酰胺酶高度稳定，对耐第三代头孢菌素的G-杆菌仍有效。 穿透力很强，脑脊液浓度高，对细菌性脑膜炎效果更好。 无肾毒性。 【临床应用】 主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。,32,33,头孢菌素作用特点小结 头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代稳定；对 肾脏的毒性一代比一代低；前三代对G+菌的作用 越来越弱，而对G-菌的作用则越来越强；第四代 对G+、G-的作用都很强。对铜绿假单胞菌，第一 代、第二代

15、无效，第三代作用较强，第四代则高 度敏感；对厌氧菌，第一代无效，第二代对部分 有效，第三代作用较强。第三代和第四代都能透 入脑脊液，脑脊液浓度高。,34,四代头孢菌素的主要特点,35,抗菌机制：与PBPs结合，抑制细胞壁合成，为杀菌药。 耐药性：与青霉素类有部分交叉耐药性 临床应用： 一代：耐药金葡菌感染 二代：一般G-杆菌感染的首选药。 三代：尿路感染及危及生命的严重感染 四代：对第三代头孢耐药的G-菌感染,36,不良反应： 常见为过敏反应，罕见过敏性休克，但是用药前仍应详细询问过敏史，首次用药后密切观察20min。 头孢类抗生素是否要作皮试？ 肾毒性 胃肠道反应 其它：低凝血酶原血症-头孢

16、孟多、头孢哌酮；二重感染-三代、四代头孢,37,保留 -内酰胺环，但无青霉素和头孢菌素类基本结构。 碳青霉烯类： 硫霉素：抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低，但稳定性极差，无实用意义。 亚胺培南：广谱、高效、耐酶、稳定。 在体内易被脱氢肽酶水解失活。 亚胺培南+西司他丁泰能，用于需/厌氧菌以及MRSA所致严重感染，不耐酸不能口服，仅注射用。 美罗培南,第四节 其它-内酰胺类抗生素,38,头霉素类 头孢西丁：抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌作用超过三代头孢，对-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金葡菌以及对头孢菌素的耐药菌有较强活性。用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。 氧头

17、孢烯类 拉氧头孢：抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰阳性、阴性菌及厌氧菌作用强，对-内酰胺酶极稳定。用于敏感菌所致尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。,39,单环-内酰胺类 氨曲南：第一个成功用于临床的单环-内酰胺类抗生素，对G-菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素无交叉过敏等优点，可用于大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等敏感菌所致感染的治疗。 -内酰胺酶抑制剂 本身没有或仅有很弱的抗菌活性，但与其它-内酰胺类抗生素合用可起增效作用，使对-内酰胺酶不稳定的青霉素和头孢类抗菌作用增强。,40,克拉维酸 棒酸，为广谱-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低、毒性也低。与多种-内酰胺类抗生素合用时，抗菌作用明显增强 +阿莫西林 奥格门汀，+替卡西林 泰门汀 舒巴坦 为半合成-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌或G+杆菌产生的-内酰胺酶有很强的抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，与其他-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用 +氨苄西林 优立新，+头孢哌酮 舒巴哌酮,41,小结 -内酰胺类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，毒性低，工业生产水平高，构效关系明确，可改造性大。 它们选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体安全，以这一特殊性能，