涂家生-药品上市后变更中辅料要求与常见问题和药用辅料DMF管理解读.ppt

1、药品上市后变更中辅料要求与常见问题和药用辅料DMF管理解读,涂家生 中国药科大学2010.10南京,一、上市后变更,药品的安全原因：例如中药注射剂的安全性问题 药品的有效性原因：例如灰黄霉素口服不吸收 药品质量原因：例如伊曲康唑注射液 价格原因：希望采用便宜的辅料 便于生产：如有机溶剂包衣换水性包衣液 其它原因：例如原为食品规格，现采用药用规格,我 国 药 用 辅 料 现 状,国内外药用辅料现状,药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以“定时、定量、定位”为目标的给药系统发展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出

2、现有关。,1、生产企业五花八门：自律不足； 2、品种少（巧妇难为无米之炊！）、质量状况不乐观：不足以防止伪劣辅料（各种中药注射剂事件、齐二药事件、肝素事件、三聚氰胺事件等）； 3、无官方版使用指南，使用混乱、随意：尤其以注射剂、眼用制剂、其它粘膜制剂中使用的增溶剂、防腐剂等问题突出； 4、非药用辅料（如食品、化工等）在药品中应用。,据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1为我国药用辅料的质量标准统计情况。,表1 我国药用辅料的质量标准统计情况,可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的

3、材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约50%已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药典中收载也已经达到50%。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。,我国药用辅料标准状况,我国药用辅料的管理现状和发展趋势,我国辅料注册管理现状,发达国家药用辅料状况,1、生产企业正规，有行业协会协调：IPEC GMP，企业自律 2、品种多、标准高：数千种，药用和食品级, FDA分级 3、新辅料成为推动药品水平的发动机：多功能辅料（如预混辅料），以口崩片为例 4、辅料的质量标准不断升级：FRCs,国际上药用辅料的管理,防止EMA,确保供应链的安全：加强各

4、国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。 新辅料、注射用辅料实行注册管理 已有辅料DMF管理 质量标准加强安全性和功能性指标的设置,关注DEG： 二甘醇（DEG）引发的药物（食物）事件,为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善(爽滑)、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题,儿童用制剂辅料的安全性应引起关注,丙二醇、甘油造假 乙醇使用：6岁以下儿童0.5% ；6-12岁5% ；大于12岁儿童10% 花生油毒性：过敏，谨慎使用 糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）

5、阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏 山梨醇：可致腹泻 乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用 色素滥用：合成色素很多有毒，慎选 防腐剂超量,儿童用辅料常见问题,二、上市后药品中药用辅料的变更研究指导原则,辅料往往影响安全性和有效性，不能随意变更 参考上市后变更指导原则：已上市化学药品变更研究的技术指导原则；已上市中药变更研究的技术指导原则 风险评估,关注点,辅料的性质：关键辅料？质量易改变？ 制剂的特性：缓释制剂要慎重 安全性：BSE和GMO等,II类变更,变更辅料来源、型号或级别：应根据剂型和辅料的作用研究其影响。进行溶出、释放度比较，如影响轻微，可不进行临床研究 变更用量：如在10%范围内为

6、轻微，否则应慎重 种类变更：,前提条件,1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3辅料的功能特性一致。 4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v）,研究验证工作,1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。 2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。 4对至少12批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。,类变更,重大

7、变更 应进行临床等效研究,三、药用辅料生产的变更显著性评价,变更情况：场地、规模、装置、工艺、包装和标签以及标准（包括原料） 评价指标：1. 变更后辅料的成分或化学性质有无变更？ 2.辅料变更后物理性质有无变更？3.辅料变更后其必需基本组分有无变更？4.辅料变更后其功能性有无变更？5.如果适用，湿度等级是否变更？6. 生物负荷量是否变更？7.任何原料及直接接触包装材料有无发生变更？,指标1,对化学性质或辅料组分的评价至少要包括所有的正文和内控质量标准中的各项目。可通过比较在改变前后辅料的检验结果来判定是否有统计学显著差异。,指标2,应基于辅料的物理形式和由使用者要求的FRCs。例如，某辅料粉末

8、的制造商应考虑变更对物理参数（例如堆积密度，表面积，颗粒形状和粒径分布）的影响。液体辅料可能需评价变更对其pH和粘度的影响。对于所有的聚合物辅料，应考虑变更对物理性质（例如分子量分布）的影响。,指标3,当变更导致辅料中必需组分改变时，应有客观标准。不如下几种情况：经鉴定的有机杂质；多于或等于0.10%的未鉴定有机杂质（注：很多辅料因其陈分复杂，如天然聚合物，无法得到该结果。但应在文件中说明无法测定的原因）；残留溶剂；无机杂质。 建立杂质的可行性随着辅料的组成和来源的不同而不同。某些辅料的杂质鉴定和定量是相当困难的。 显著变更可通过比较变更前后杂质的情况来确定。若杂质大于等于0.10%、或其具有

9、生理学效应、或其在低水平时认为是不安全的，则该杂质应检测。 杂质随着辅料的性质、制造中使用的原料和其化学组成而变化。当新的杂质浓度大于等于0.10%或当之前存在大于等于0.10%的杂质消失时，认为这样的改变是显著的。相应正文注明的杂质和检验报告（COA）中杂质的量的改变可作为化学指标用于评价变更的显著性。 当判定变更显著性时应考虑残留溶剂水平的改变。,指标4,需要有评价辅料功能性改变的客观标准。但辅料制造商并不一定知道辅料的每种用途。如果有辅料功能性受变更影响的可能性，制造商应告知用户，并按用户要求提供材料以便用户可以在其最终药剂制品中判定变更的影响。,指标5,通常辅料含有水分，辅料水分对制剂

10、的行为产生影响。因此，特定用途辅料中水分变化超出其用途要求，即使水分值符合药典正文或其质量标准，这种水分的改变也可以影响其稳定性和/或最终使用。,指标6,生产过程、原材料或装置的变更可以影响辅料中微生物的控制。因此，应评价变更对生物负荷（bioburden） 影响，特别是易于滋生细菌的辅料。,指标7,原料来源或接触性包装材料变更将会导致其他六个改变标准的改变。来源的改变涉及产地或种属。 当辅料与牛海绵状脑病（BSEs）、传染性海绵状脑病（TSE）物质或转基因物种（GMOs）有潜在联系时，原料或接触性包装材料的生产国的变更可影响辅料的状态。动物原料或用组分的生产国变更可能违反相关传染性海绵状脑病

11、的管理规定。 矿物辅料产地的变更可影响辅料的组分。不同地质构造的同一矿物的化学组成、晶体结构、密度等可能不同。原料产地的变更可影响辅料的化学或物理性质，杂质结果或辅料功能性。 任一动物或植物种类的原料的来源种类的变更在引起关注。变更动物种类可引起辅料的状态，因为此类辅料与上述牛海绵状脑病或传染性海绵状脑病物质有关。原料从动物来源换成了植物来源，即使消除了牛海绵状脑病或传染性海绵状脑病物质的问题，其仍然会增加辅料中出现植物性过敏原的可能性。从一种植物换到另一种可能会导致辅料中出现过敏原。除过敏原问题外，使用来源于植物的原料还应关注辅料中GMOs的出现。,四、食品级辅料替代药用辅料,由于大量食品规

12、格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受 经过正规审批的食品添加剂：由于FDA对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。 GRAS食品物质：1958年前已经作为食品添加剂的；经过FDA的GRAS审评的食品添加剂。,中国对于食品添加剂作药用辅料的问题,食品添加剂很乱 无严格审批制度，存在隐患 量小、口服、外用等尚可 注射剂不认可 是否制订合理的标准是关键,食品规格与药用要求：琼脂,GB1987-85(食品标准)：淀粉含量应符合规定；干燥失重22%；灰分5%；水不溶物1%；吸水力应符合规定;砷1ppm；重金属40pp

13、m,2010年版标准,本品系自石花菜Gelidium amansii Lamx 或其他数种红藻床植物中浸出并经脱水干燥的黏液质。 【制法】 取干海藻原料，经碱处理水洗酸处理水洗热水浸提过滤冷却凝胶脱水干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品。 【性状】 线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭。 粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭。 本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反应。 【鉴别】 （1）取本品约1 g，加水65ml，煮沸，

14、不断搅拌使溶解，用热水补足蒸散的水分，放冷至3239，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，热至85时复融化。 （2）取本品（如为条状，应剪碎），浸入0.02 mol/L碘溶液中，数分钟后，染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色。 （3）取本品约0.1 g，加水20 ml，加热使溶解；取4 ml ，加盐酸0.5 ml ，置水浴上加热30分钟，加入氢氧化钠试液3 ml与碱性酒石酸铜试液6 ml，置水浴加热中，即生成红色沉淀。 【检查】 淀粉 取本品0.10 g，加水100 ml，煮沸溶解后，放冷，加碘试液2滴，不得显蓝色。 干燥失重 取本品（如为条状，应剪碎），在105干燥5小时，减失重量不得过20.0

15、%（附录 L）。,灰分 取本品约1.0 g，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，逐渐升高温度至65025，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过5.0%。 酸不溶性灰分 取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加3mol/L盐酸溶液25ml，煮沸5分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重。遗留酸不溶性灰分的量不得过0.5。 水中不溶物 取本品1.5 g，置烧杯中，加水使成200 ml，煮沸，边煮边搅拌，至琼脂完全溶解，趁热用105恒重的3号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，滤过，滤渣在105干燥至恒重，遗留残渣不得

16、过15mg（1%）。 吸水力 取本品5.0g，置100 ml量筒中，加水使成100 ml。搅匀，在25静置24小时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过75ml。 凝胶 取本品1.0 g ，置烧杯中，加 水100 ml置水浴上加热至溶解， 放冷至50 ，作为供试液，取供试液5 ml加0.2mol/L重铬酸钾溶液和3mol/L盐酸溶液的混合溶液（4：1）23滴，不得出现黄色沉淀。 砷盐 取本品1.0g，加硫酸5ml充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过10ml）,缓慢加热，控制加热温度不超过120，小心地逐滴加入30过氧化氢溶液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，

17、重复上述实验，使过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加入少量的30过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水10ml，混合，继续加热蒸发掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水10ml，用水冲洗容器的边沿和内壁使成35ml，即得供试品溶液。移取标准砷溶液3.0ml（附录 J）同法处理，即得标准对照溶液。 分别取上述两种溶液，依法检查（附录 J第二法），应符合规定（0.0003）。 重金属 取本品0.5g，依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之四十。 【类别】药用辅料。 【贮藏

18、】密闭，在干燥处保存。,1、食品规格变更为药用规格,可以，但应进行研究 如属于II类； 偶为III类,2、药用规格变更为食品规格,一般不宜,五、注射剂中辅料的变更,质量的变更 量的变更,（供注射用）聚山梨酯80的现状,合成：先酯后醚VS先醚后酯；油酸的纯度；乙氧基化技术 质量控制：颜色、脂肪酸组成等；无菌和热原 使用现状：注射剂使用多，FDA等认可（IIG有规范） 过敏性：众矢之的，中药注射剂再评价的关键（不好替换） 解决方法：从生产入手VS提纯,美国FDA DMF号,17071 2003-12-2CRODA INCTWEEN 80 HP-LQ-(MH) AS MANUFACTURED IN

19、MILL HALL PA 21065 2007-11-2CRODA INCSUPER REFINED TWEEN 80 LLQ-(MH) AS MANUFACTURED IN MILL HALL PA 3197 IV 1978-5-10ICI AMERICAS INC TWEEN 80 (POLYSORBATE 80),聚山梨酯80：四国药典质量标准和2010年版标准的比较,2010年版中国药典关注点：,1、未收录供注射用标准； 2、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等 3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成 4、注射用：增加细菌内毒素和无菌,聚山梨酯80中主要杂质的毒性,由不同脂肪酸聚合得到

20、的杂质,聚山梨酯20（单月桂酸酯）：只能皮下注射； 聚山梨酯40（单棕榈酸酯）：只能肌肉注射； 聚山梨酯60（单硬脂酸酯）：不能注射； 聚山梨酯65（三硬脂酸酯）：不能注射； 聚山梨酯85（三油酸酯） ：不能注射,中药注射剂再评价中聚山梨酯80的考虑思路,1、是否必须加入：绝大多数是 2、是否超量：可能性很大。FDA公布的IIG中收载了吐温80各种给药途径的最大用量，分别为：口服给药418.37mg，静脉注射10%，静脉滴注10%，肌肉内注射5%，皮下注射0.3%，关节内注射0.4%，滑膜内注射0.2%，软组织注射2.5%，玻璃体内注射0.01%，一般外用8.5%，阴道内给药28mg，直肠给药

21、72.15mg，鼻部给药0.1%，眼部给药0.2%。日本医药品添加物事典1中记载的吐温80各种给药途径的最大用量分别为：口服给药300mg，静脉注射500mg，肌肉内注射100.2mg，皮下注射50mg，皮内注射2mg，一般外用100mg/g，经皮肤给药30mg/g，直肠尿道给药260mg，眼部用药5mg/g，耳鼻用药2mg/g，口腔用药37mg/g。,中药注射剂再评价中聚山梨酯80的考虑思路,3、能否替代：如HP-B-CD，可以，但至少是III类变更 4、加入高质量的聚山梨酯80是一个办法,六、药用辅料DMF制度,1 DMF有关情况概述：国外收载辅料、原料和包材。这次国食药监注函201018

22、3号只涉及原辅料。,DMF 命名,国外,Drug Master File,国内,药物主控文档、药物主文件、药品质控主档、药品主控系统文件、药品管理档案。药用原辅材料备案,国外DMF管理制度,药品主控文档的定义 药品主控文档系指药物活性成份、辅料、直接接触药品的包装材料和容器、化学中间体的生产企业，按照规定的资料要求和程序，将其生产工艺、质量标准、工艺参数、质量指标等全部技术资料，自愿报送到国家食品药品监督管理局，供药品监督管理部门和药品生产企业等在药品注册过程和生产监督过程使用的技术文件管理系统。,国外DMF管理制度,管理范围：原料药、辅料，药包材，化学中间体 等，有些国家包括产品DMF。 管

23、理方式：申请人将所有相关资料向药品当局主动登记备案，其中公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用。 管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；除使用该DMF的制剂厂外，无法对DMF持有人进行处罚。,国际上DMF制度优点,根据ICH CTD文件关于原料药、辅料、药包材、化学中间体部分的资料要求，包括了所有在制剂审评过程中需要关注的技术细节，包括从起始物理、中间过程控制、生产参数和数据等详细资料，更加有利于制剂的审批。 DMF分为公开部分和非公开部分，其中非公开部分资料可以由生产企业直接向药品当局递交，防止了经过第三方递交可能发

24、生的泄密。 药品当局在对使用同一个原料药、辅料、药包材、化学中间体的不同制剂申请进行审查时，对所用原料药、辅料、药包材、化学中间体部分的技术审评可以无需重新进行，直接采用原审评结论即可，节约了审评资料，通过直接引用DMF数据，减少了制剂企业对原料药、辅料、药包材、化学中间体部分的重复申报,重复检验。 对药品研制、药品生产的检查可以延伸到制剂企业所用原料药、辅料、药包材、化学中间体生产厂，以及其原始原辅料供应商，真正落实围绕产品检查的理念，建立起从真正的源头、实施真正的全过程监管的检查制度。 真正体现制剂生产企业应是所选用原料药、辅料、药包材、化学中间体质量的真正责任主体。,建立我国药用原辅材料

25、备案制度的目标,基于国情，充分参考国际规则和经验，尽快建立起我国单一的药品药用原辅材料备案系统。 为技术审评服务，提高对原料药、辅料、药包材、化学中间的技术审评水平和效率。 为现场检查和GMP检查服务，提高以品种为中心的检查水平，提高可控性和可追溯性。 为制剂企业选择符合要求的原料药、辅料、药包材服务，提高制剂企业为核心主体的责任意识，提高原料药、辅料、药包材的质量，保证药品质量。,第一章 总则,范围：在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。 定义：指用于药品制剂注册和已批准上市药品制

26、剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息的过程。 管理：原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照药品注册管理办法、直接接触药品的包装材料和容器管理办法实行注册管理，同时实行备案管理。注射用辅料和新型辅料也按此管理。 CDE具体维护、操作和使用，并可制定相关细则。,提交：境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。 要求：真实性 药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查

27、。 药品监督管理部门对通过药用原辅材料平台提交的备案信息，不单独进行审核。 药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密的义务。,第二章 基本要求,用于已批准上市药品制剂的原辅材料，可以在规定的时间内进行备案，备案时应提供使用该原辅材料的制剂情况；首次用于药品制剂的原辅材料，可以在与其相链接的制剂注册申请提交后20日内进行备案。 原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息应当包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。应当对起始物料、中间产物和生产过程等进行质量控制，对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生产质量保证体系等进行审计，形

28、成审计报告并作为备案信息一并提交。 药用原辅材料备案完成后，备案信息平台自动赋予备案号。 当药用原辅材料备案信息发生变更时，备案信息将作相应的变更，同时备案号加注变更 药品制剂厂商应当及时了解制剂所使用的原辅材料的变更情况，对原辅材料变更带来的影响进行研究和评估，并根据相关规定进行制剂的变更申报。同时应当对变更后的原辅材料进行审计。,第三章备案信息的提交和变更,注册：在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。 受理：对于原辅材料未进行备案的，该制剂申请不予受理。受理中心在送交制剂注册申报资料至国家食品药品监督管理局药品审评中心的同时，应发送所使用原辅材料备案信息链接。 审评：应将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评。 用户审计：应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成供应商审计报告。必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计。 监督检查：已批准上市的药品制剂进行监督检查时，应当根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查。,第四章备案