大肠癌的内科治疗课件

1、大肠癌的内科治疗,1,PPT学习交流,乙状结肠 12%-14%,盲肠及升结肠 7%-9.5%,降结肠 3.4%,脾区 0.6%-3%,横结肠 3%,肝区 0.7%-2.7%,结肠,大 肠 癌,56%-70%,直肠,2,PPT学习交流,Epidemiology-worldwide,2002年新诊断癌症10.9million 其中男性5.3million,女性4.7million 2002年癌症死亡6.7million 现患癌症病人24.6million,Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005,3,PPT学习交流,Parkin DM, CA Cancer J Clin.

2、 2005,4,PPT学习交流,新发病数 死亡数,Lung 344: 1196-206,18,PPT学习交流,肿瘤完全切除病人的预后因素,From DeVita 6th Ed, Lipincott; H Bleiberg colorectal cancer guide, 2002, M Dunitz, and C Ribic, NEJM 2003, 349,3,19,PPT学习交流,结肠癌预后因素: II/III期,无病生存风险比p值 阳性淋巴结 142.10.0001 54.20.0001 肿瘤浸润深度 T31.20.2545 T41.80.0033 高分级1.30.0017 年龄 60 y

3、rs1.00.6447 女性0.940.4130 右侧结肠0.920.2537 总生存风险比p值 +年龄 60 yrs1.20有显著性,7个研究; n=3341,Gill S et al. J Clin Oncol 2004; 22:1797-1806,20,PPT学习交流,II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南,II期结肠癌患者术后不考虑辅助化疗作为标准治疗 Intergroup 0035试验显示化疗与手术相比有降低复发率的倾向，但是结果没有生存受益25 对B2结肠癌的国际多中心汇萃分析，包括1016例II期患者随机接受5-FU/LV或观察。无事件生存率分别为76%和73%（5年危险比0.8

4、3；90%可信区间，0.721.07）26。,25. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/ Dukes B2 Colon Cancer. J Clin Oncol 1995;13:2936-2943. 26. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investi

5、gators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999;17:1356-1363.,21,PPT学习交流,II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南,对于期高危患者，不良预后特征 组织学分级差（34级的病灶） 肿瘤周围的血管淋巴管侵犯 肠梗阻 肿瘤部位出现结肠穿孔 不适当的淋巴结活检 应考虑辅助化疗21，27，28,21. Moore HCF, Haller DG. Adjuvant therapy of colon cancer. Semin Oncol 19

6、99;26:545-555.,27. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22(16):3408-3419. 28. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ et al. Prognostic factors in colorectal cancer. Colle

7、ge of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):979-994.,22,PPT学习交流,结肠癌辅助治疗主要进展-纵观,1990 - 1994 治疗(5-FU+LVor 左旋咪唑)优于不治疗1 19985-FU/LV 优于 5-FU/左旋咪唑2 19985-FU/LV治疗6个月与 12个月疗效相同3 1998左旋咪唑不必与 LV联用4 1998高剂量LV =低剂量LV5 1998每周给药方式= 每月给药方式 6 2001老年人 = “青年人”7 2002持续静脉滴注比静脉注

8、射安全,References in comments,23,PPT学习交流,LV5FU2 用于结肠癌的辅助治疗,905 例病人 中位随访41个月 两组DFS相似(127例 vs 124例 , p= 0.74) (3年无病生存73%) 死亡: LV5FU2组73例 vs Mayo组59例, p= 0.18 LV5FU2组不良反应显著低于Mayo组 (p0.001),Andr T et al. J Clin Oncol, 2003, 21, 2896 - 2903,24,PPT学习交流,新药方案在辅助治疗的试验结果,FOLFOX MOSAIC IFLCALGB C89803 FOLFIRIACCO

9、RD 02 PETACC3,25,PPT学习交流,M O S A I C,Multicenter International Study of Oxaliplatin/5FU-LV in the Adjuvant treatment of Colon Cancer 奥沙利铂/5FU-LV辅助治疗结肠癌的 国际多中心研究,MOSAIC,26,PPT学习交流,MOSAIC: 研究设计,主要终点: 无病生存 (DFS) 次要终点: 安全性 (包括长期毒性) 总生存 (OS),研究终点,27,PPT学习交流,MOSAIC: 治疗组,LV,Oxali,LV5FU2,FOLFOX4: LV5FU2 + 奥

10、沙利铂 85mg/m,每2周重复,治疗12周期,D1,5-FU 静脉注射,D2,5-FU静脉注射,LV,LV,5-FU 持续静脉滴注*,5-FU持续静脉滴注*,D1,5-FU静脉注射,D2,5-FU静脉注射,LV,LV,5-FU持续静脉滴注*,5-FU持续静脉滴注*,Andr T et al. N Engl J Med 2004; 350:2343-51,*Baxter LV5 infusors,28,PPT学习交流,Disease-Free Survival Stage III patients,Probability,DFS (months),24% risk reduction for

11、stage III patients in the FOLFOX arm,Hazard ratio 95% CI: 0.76 0.62-0.92,FOLFOX (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5%,3-year,29,PPT学习交流,Disease Free Survival Stage II patients,Hazard ratio 95% CI: 0.82 0.57-1.17,Probability,DFS (months),18% risk reduction for stage II patients in the FOLFOX arm,FOLFOX

12、(n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9%,3-year,无统计学差异,30,PPT学习交流,无统计学差异,31,PPT学习交流,无统计学差异,无统计学差异,32,PPT学习交流,ASCO 2005 LBA8,Randomized Phase III Trial Comparing Infused Irinotecan/5-Fluorouracil (5-FU)/ Folinic Acid (IF) versus 5-FU/FA (F) in Stage III Colon Cancer Patients (PETACC-3; V307) Eric Van Cutse

13、m1, R. Labianca, D. Hossfeld, G. Bodoky, A. Roth, E. Aranda, B. Nordlinger, C. Barone, J. Tabernero, C. Topham, T. Andr, A. Sobrero, S. Assadourian, K. Wang, D. Cunningham on behalf of the PETACC-3 investigators Univ Hospital Gasthuisberg/Leuven, Leuven, Belgium1,33,PPT学习交流,Stratification: Stage II

14、vs. III Center,R A N D O M I Z AT I ON,Day 1,Day 2,FA 200 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,5-FU CI 600 mg/m2,Day 1,Day 2,Irinotecan 180 mg/m2,LV5FU2,LV5FU2 as above,F,IF,Repeat q 2 weeks for 12 Cycles,Study Design,210 pts treated with the AIO regimen irinotecan within given centers will be presented later

15、.,34,PPT学习交流,Efficacy stage III,35,PPT学习交流,DFS - Stage III,36,PPT学习交流,RFS - Stage III,Duration (months),Probability,IF,F,0.0,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,37,PPT学习交流,0.0,Probability,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Duration (months),DFS - Stage II and III,IF,F,0,3,6,9

16、,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,38,PPT学习交流,Probability,Duration (months),IF,F,0.0,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,DFS - Stage II,39,PPT学习交流,晚期大肠癌的内科治疗,40,PPT学习交流,大肠癌内科治疗的演变,以5-FU 为主单药 RR1015%MST 10M,联合化疗，疗效并未提高,5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL,新药不断

17、出现 5-FU衍生物 L-OHP CPT-11 靶向治疗,41,PPT学习交流,70-90%的病人可能进行根治性手术 最新进展: 根治性切除率提高 Burgundy : 1976 : 69.3% 1991 : 91.9% 75 years : 56.4% 90.5% 5 年总生存率低于60% 由于手术和早期诊断技术的进步,总生 存已有所提高,治疗现状,42,PPT学习交流,与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存 (至少6个月) 提高生活质量(QOL) 早期治疗对患者有利 延缓肿瘤相关症状的发生 症状改善:PR的病人可改善90% ; SD的病人可改善65% 似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人

18、) 提高局部治疗的可能性(手术, 射频 .),晚期大肠癌的化疗,43,PPT学习交流,100%,0,74%,62%,43%,13%,7%,其他,tom,OXA,Campto,5-FU类,ASCO，2002,治疗ACRC的常用药物,44,PPT学习交流,大肠癌单药化疗疗效,45,PPT学习交流,大肠癌联合化疗疗效,46,PPT学习交流,生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效,dUMP,CH2FH4,TS,dUMP,TS,dTMP,DNA,细胞繁殖,CH2FH4,FH2+TS,5-FU,FdUMP,CH2FH4,TS,FdUMP,TS,dTMP,DNA复制 受抑制,CH2FH4,三联复合物，可分离,三联复合

19、物稳定，不可分离,CH2FH4,细胞繁殖停止,正常细胞代谢：,-FU+CF治疗:,增效,47,PPT学习交流,Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA),A significant increase in No survival advantage response rate,P 10-7 11% 5FU alone n=578,Response rate %,100 80 60 40 20 0,0812182430364248,5FU 5FU + FA,% of patients,months,Advanced CRC Meta

20、-Analysis Project. JCO 1992,23% 5FU + FA n=803,Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU + FA?,48,PPT学习交流,氟尿嘧啶持续输注,氟尿嘧啶传统给药方法: 1.氟尿嘧啶的半衰期短,约1020min 2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期,与癌细胞接接触时间短,抗癌效果差 氟尿嘧啶持续输注方法: 1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长 2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高 3.对胸苷酸合成酶(TS)抑制时间长,增加对DNA合成障碍.,49,PPT学习交流,De Gramo

21、nt方案（）:,LV 200mg/m2 iv 2h d1、2 5FU 400mg/m2 iv bolus d1、2 5FU 600mg/m2 civ 22hr d1、2 2周重复,50,PPT学习交流,5-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis,1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998 2 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 1998,51,PPT学习交流,Mayo, de Gramont, AIO 治疗ACRC比较,Kohne(1998),52,PPT学习交流,New drugs

22、inadvanced colorectal cancer,53,PPT学习交流,Xeloda,肠道,Xeloda 5-DFCR 5-DFUR,5-DFCR 5-DFUR 5-FU,肝脏,CE,CYD,CYD,TP,肿瘤组织,5-DFCR：5-脱氧-5-氟胞苷 5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷 CE:羧基酯酶 CYD:胞苷脱氨酶 TP:胸腺嘧啶磷酸化酶,Xeloda,54,PPT学习交流,Xeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic),Xeloda 5FU/CF P (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% o.oo1 MST 12.9m 12.9m (12.0-1

23、4.0) (11.8-14),55,PPT学习交流,:作用机制,1. Duguet M., et al. Medecine/sciences 1994; 10: 962-972. 2. Pommier Y. Medecine/sciences 1994; 10: 953-955. 3. Pommier Y. et al. CRC Press 1995.,是第一个特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂，它通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合体的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。,DNA 复制,剪切步骤,拓扑异构

24、酶 I 作用,重连步骤,对DNA复制阶段 的抑制作用,松解,CPT-11,DNA的 过度扭转,56,PPT学习交流,转移性结直肠癌的化疗,一线单药: RR 18-29%, MST12月 二线单药: RR 11-17%, MST8-13月 一线联合bolus5FU/LV: RR 29-39%, MST14.1-14.8月 一线联合inf5FU/LV: RR 41 56%, MST 17.4 20.4 月,57,PPT学习交流,Douillard方案：,Irinotecan 180 mg/m2 d1 Leucovorin 200 mg/m2 d 1 2 5-FU 400 mg/m2 IV bolu

25、s, then 5-FU 600 mg/m2 CIV 22h d 1 2 q2w,CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌,Irinotecan 100 mg/m2 d1; leucovorin 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m2 IV 或 CIV 24h weekly x 4 every 6 weeks.,AIO 方案：,58,PPT学习交流,FOLFIRI 方案：,Irinotecan 180 mg/m2 d1 leucovorin 400 mg/m2 d1 5-FU 400 mg/m2 IV d1 5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2w,Irinote

26、can 125 mg/m2 5-FU 500 mg/m2IV bolus leucovorin 20 mg/m2 IV bolus Weekly4 out of 6 weeks,IFL (or Saltz)方案：,59,PPT学习交流,开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线治疗ACRC III期随机研究,60,PPT学习交流,转移性结直肠癌的化疗,二线单药: RR 11%, MST8-9月 5FU/LV失败后二线联合inf5FU/LV： RR 10-48%, MST10-18月 inf5FU/LV+CPT-11失败后二线联合inf5FU/LV： RR 10-15%, MST9.8月

27、一线单药: RR 10-24% 一线联合inf5FU/LV: RR 40 54%, MST 16 21.5 月,草酸铂,61,PPT学习交流,FOLFOX系列方案,OXA 85mg/m2 d1 LV 200mg/m2 d1、2 5-FU 400mg/m2 iv d1、2 5-FU 600mg/m2 CIV 22h d1、2 q2W,FOLFOX4方案:,FOLFOX6方案:,OXA 100mg/m2 LV 400mg/m2 5-FU 400mg/m2 bolus 5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2W,62,PPT学习交流,FOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC

28、临床研究,D1,D1,R,OXA,FOLFOX4:,LV5-FU2:,de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47.,研究设计,63,PPT学习交流,FOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床研究,结果分析,de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47.,64,PPT学习交流,Intergroup Study2nd line MCRC after failure

29、to IFL (N=459)Randomized phase III study,M. Rothenberg et al., ASCO 2003,External review of responses,65,PPT学习交流,CPT-11 180 mg/m2 IV + 简化的 LV5FU,V 308试验,随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性, III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP 100 mg/m2 IV + 简化的 LV5FU,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,A组,B组,直至进展,随机分组,66,PPT学习交流,V 308 疗效结果,FO

30、LFIRI,FOLFOX,14.4 月,FOLFOX,FOLFIRI,11.5 月,中位 至进展时间,主要终点,67,PPT学习交流,35,63,4,15,FOLFOX6 n = 81 二线,40,49,15个月时无进展,0.9,21.5,20.4,中位总生存期(月),0.65,0.68,p value,11.5,14.4,中位总TTP(月),81,79,ORR + SD %,54 (5),56 (3),ORR (CR) %,FOLFOX6 n = 111 一线,FOLFIRI n = 109 一线,A组,B组,V 308 疗效结果,FOLFIRI n = 69 二线,68,PPT学习交流,3

31、,4,0,6,13,9,1*,20,9,5,1,0,31,17,FOLFIRI n = 68,FOLFOX6 n = 82,* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line,49,56,V 308 总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率,口腔炎,恶心,脱发 (gr. 2),神经毒性 (gr. 3),腹泻,发热性中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,FOLFOX6 n = 110,FOLFIRI n = 110,A组,B组, Specific modified Levy scale,总体,69,PPT学习交流,V 308 研究结论,FOL

32、FIRI/FOLFOX治疗策略 : 适合大多数病人 取得了20 个月以上的中位总生存期,这是迄今为止 转移性结直肠癌化疗史上所取得的 最长中位总生存期,70,PPT学习交流,EGFR expression in solid tumors,Head&Neck (SCC),Colorectal cancer,Lung cancer NSCLC,71,PPT学习交流,tyrosine kinase domain,N-terminus,Downstream . signaling pathway:,P,Ligand,mAb,small molecule TKI,EGFR as therapeutic

33、target in CRC,MAPK, ras/ raf, c-myc, . cell cycle: G1 S phase, ,72,PPT学习交流,C225 (cetuximab),C225 (cetuximab) 是针对EGFR的 IgG1 单抗 与EGFR结合，阻断信号传导、抑制增殖、抗血管生成和转移、刺激凋亡和分化 主要毒性是粉刺样皮疹，主要在治疗，不影响治疗的继续,73,PPT学习交流,C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC,* 40% of pts received ErbituxTM as a 3rd or higher line treatment,74,PPT学习交流

34、,Saltz et al 2001 Proc Am Soc Clin Oncol 20: Abstract 7,C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC,75,PPT学习交流,C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC,Saltz et al 2001 Proc Am Soc Clin Oncol 20: Abstract 7,76,PPT学习交流,Erbitux plus irinotecan in irinotecan-refractory mCRC randomized BOND* study,Cunningham, Van Cutsem et al 2003 Proc Am

35、Soc Clin Oncol 22: Abstract 1012,* Bowel Oncology with cetuximab aNtiboDy,Randomization,Irinotecan + ErbituxTM n = 218,ErbituxTM n = 111,Patients with EGFR expressing mCRC failing on or within 3 mths of irinotecan-based therapy,PD,Irinotecan + ErbituxTM n = 54,77,PPT学习交流,Efficacy of cetuximab in EGF

36、R positive irinotecan resistant CRC,60% of pts in BOND trial had prior treatment with irinotecan and oxaliplatin * Significant differences,78,PPT学习交流,C225 + CPT-11 + 5-FU/FA一线治疗,79,PPT学习交流,C225 + FOLFOX4一线治疗,62例病人，84%EGFR表达阳性,2005ASCO abstr3535,80,PPT学习交流,Avastin (bevacizumab),Avastin (bevacizumab)

37、是针对VEGF的 单抗 与VEGF结合，抑制血管生成,81,PPT学习交流,FU/LV/Placebo FU/LV/Avastin P-Value Randomized 105 104 Median survival(m0s) 12.9 16.6 0.159 PFS(mos) 5.5 9.2 0.0002 ORR(CR+PR) 15% 26% 0.0552 Duration of response 6.8 9.2 0.1184 GI perforations 0 2% Any thromboembolism 18.3% 18.0% Grade 3 proteinuria 0 1.0% Grad

38、e 3 hypertension 2.9% 16.0%,Kabbinavar.J et al ASCO 2004,Avastin in first-line CRC in subjects who are not suitable candidates for first-line CPT-11,82,PPT学习交流,Irinotecan-based combination therapyAnti-angiogenesis - Bevacizumab,H. Hurwitz et al., ASCO 2003,* 60 days mortality: IFL 4.9%, IFL/Bev 3.0%,83,PPT学习交流,E3200研究,随 机 分 组,Avastin 10mg/kg 每2周1次 FOLFOX4方案,FOLFOX4方