急性冠脉综合征的抗凝治疗新进展PPT课件

1、急性冠脉综合征的抗凝治疗新进展,首都医科大学心血管疾病研究所 首都医科大学北京朝阳医院心脏中心 杨新春,急性冠脉综合征（ACS):全身性和进展性的疾病,ACS, acute coronary syndrome; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina; NSTEMI, nonST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction; PCI, percutaneous coronary intervention.

2、 Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化血栓形成,稳定心绞痛,不稳定心绞痛 非ST段抬高心梗 ST段抬高心梗,动脉粥样硬化血栓形成是全身性疾病,危险因素,动脉粥样硬化血栓形成,Adapted from Libby P. Circulation 2001; 104: 365372,动脉粥样硬化,全球每3例死亡事件中就有1例死于动脉粥样硬化血栓形成,心肌梗死 心绞痛 稳定 不稳定,外周动脉疾病: 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死,缺血性卒中 短暂性脑缺血发作,2004 年AHA/ACC 指南-ST段抬高心肌梗死,

3、再灌注抗凝治疗 肝素 I类指征 PCI血运重建（C） 用纤维蛋白选择性溶栓剂（60U/kg,最大量4000U，12U/kg/小时,最大量1000U /小时）(B) 用非纤维蛋白选择性溶栓剂有体循环血栓高危者（大面积心梗，房颤，栓塞史和左心室血栓) （ 6h后再给）(B),低分子肝素在AMI中溶栓辅助抗凝中的应用,2B：利/弊比不清楚 RCTs,方法学有重要局限性（结果不一致，方法学有缺陷）弱的建议，在某些情况的某些病人，其它治疗选择可能更好,2004 年ACCP 指南,CHEST 中文版 VOLUEM 126/ NUMBER 3(SUPPL)/ SEPTEMBER,2004,2004年ACCP

4、指南LMWH在PCI中的应用,2C,STEMI undergoing primary PCI : UFH is the standard therapy. Stable CAD patients during PCI: the data on LMWHs is limited. NSTE-ACS patients: UFH is to be preferred: in high risk with planned invasive strategy in lower-risk patients with planned conservative strategy,2005 ESC GUILDE

5、LINE FOR PCI,ESC Guideline for PCI 2005 April,目的,对计划行早期介入治疗的高危UA或NSTEMI患者（给予包括GP IIb/IIIa 抑制剂和ASA在内的既定治疗方案)评价依诺肝素和普通肝素（UFH）相比的有效性和安全性,UFH：未分段肝素，普通肝素 NSTEMI：非ST段抬高心梗,依诺肝素,IV 肝素,主要终点：30天的死亡或心梗,高危的ACS患者,随机化(n = 10,027),ASA 鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南 (-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等),60 IU/kg 12

6、IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小时,PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药 末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.,SYNERGY: 2 组人群,连贯治疗组 6138 名患者 随机治疗期间 同样的药物,不连贯治疗组 随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致,由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方

7、案， 使研究结果变的复杂,30天死亡和心梗，连贯治疗克赛组风险降低17.9,2015 10 5 0,Cumulative percentage of patients,Days from randomization,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029 RRR = 17.9,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization th

8、erapy,对所有病人（含不连贯治疗组）的安全性评价,EnoxaparinUFHp-value(n = 4993)(n = 4985) GUSTO严重出血 2.92.40.107 需要输红细胞17.016.00.155 总的TIMI 大出血9.17.60.008与CABG有关6.85.90.081与CABG无关2.41.70.025 ICH0.10.1NS,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,交替使用LMWH容易引起出血！,在ACS的采取早期干预治疗策略高危人群,在减

9、少30天死亡/心梗上, 依诺肝素至少和普通肝素一样有效 按照研究方案,持续用同样药物治疗的5,637 的病人分析得出,在30天死亡/心梗事件发生率上,使用依诺肝素的病人较普通肝素减少 17.9%. 在TIMI严重出血以及GUSTO严重出血方面没有显著差异,连贯治疗克赛组风险降低17.9，与UFH安全性相当,Data presented at ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,2006年 ACC 公布了 ExTRACT TIMI 25 STEMI抗凝治疗的里程碑研究,全球首个大型STEMI 溶栓辅助抗凝研究 48个

10、国家，674个中心，20，506例患者的随机研究,中国有24个中心，贡献了420个病例,ExTRACT-TIMI 25,STEMI 6 小时符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上,依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC) CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性卒中主要安全性终点

11、：TIMI严重出血事件,阿司匹林 (ASA),TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance,STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction,97 % 在溶栓治疗开始30

12、min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天,溶栓药物及其他心血管药物使用情况,ACE: Angiotensin-converting enzyme;ARB: angiotensin receptor blocker,相对风险: 0.83, (0.770.90) p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件 (%),相对风险: 0.90 (0.801.01)p=0.08,相对风险: 0.77 (0.71 0.85)p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,3

13、 例失访,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗）17,在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗效,0.5,1 相对风险,2,依诺肝素更优,普通肝素更优,风险降低 (%),依诺肝素,普通肝素,出现终点事件的患者 (%),The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and

14、 the dotted vertical line,每1000例接受克赛治疗的患者,与普通肝素相比多减少缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致命性出血风险,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件 / 1000 患者,非致命性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI 严重出血 (非致命),(不增加非致命性颅内出血！),Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,依诺肝素与UFH相比出血风险较高，但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的,ICH: Intracranial hemorrhage,*Major hemorr

15、hage includes intracranial hemorrhage,两组间颅内出血风险无差异,接受PCI的患者，依诺肝素与UFH相比，降低30天死亡/非致命性卒中的风险达23%,在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性卒中的风险23%, 同时不增加严重出血风险,同时不增加严重出血风险!,结论1：依诺肝素与UFH相比对STEMI病人，无论PCI与否，均可显著获益,在超过2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFH相比，30天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少17（9.9%对12.0%，P=0.0001）。 这种作用见于早期（48小时），所有亚组均可

16、一致观察到这一结果。 接受PCI的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果（n= 4676），30天死亡或非致死性心梗的相对危险下降23%，而出血危险相当 （TIMI大出血率在依诺肝素组为 1.4%，在普通肝素组为 1.6%）。,依诺肝素组TIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1%对1.4%）。必须注意的是，这种严重出血的发生率是既往临床试验报告的最低者。就颅内出血（ICH）（最严重的出血类型）而言，两治疗组之间没有显著差异 (依诺肝素的 0.8%对普通肝素的0.7%）。 对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致残性卒中）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺肝素治疗组显著获益，相对危险下

17、降18%（P=0.0001）。,结论2：综合有效性安全性，依诺肝素治疗策略优于UFH策略,克赛与急性心梗溶栓再灌注治疗ExTRACT-TIMI 25研究,经皮冠脉介入亚组研究 主要结果 在EXTRACTTIMI 25研究中，比较在ST段抬高心梗（STEMI）溶栓后给予克赛治疗的患者与给予普通肝素治疗的患者经皮冠脉介入（PCI）的预后结果,在随机分组后48小时内不推荐进行择期PCI 如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲药物 无交叉用药使用克赛的患者在接受PCI时，仍然继续使用克赛 - 最后一次皮下注射给药后8小时内进行PCI球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量 如果最后一次皮下给药已超过8小时，静

18、脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量克赛,ExTRACT-TIMI 25 用药原则,10,256例分入克赛组,ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被随机分组,30天中共有2,272例患者接受了PCI治疗,10,223例分入普通肝素组,30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗,接受PCI的患者群：ExTRACT-TIMI 25研究中 共有4676例患者（23）接受了PCI治疗,Days,0,5,10,15,20,25,30,死亡或心梗再发患者的百分比 (%),RR 0.77 ORadj 0.72 95% CI 0.60-0.87 p=0.001,两组患者在年龄、先前是否接

19、收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致,13.8%,普通肝素,克赛,10.7%,在接受PCI治疗的患者中，克赛与普通肝素相比，显著 降低死亡和心梗再发的风险达23 ,普通肝素,克赛,非致命性心梗复发患者的百分率 (%),7.8%,10.9%,RR 0.72 ORadj 0.69 95% CI 0.56-0.85 p0.001,天,在接受PCI治疗的患者中，克赛与普通肝素相比，显著 降低非致命性心梗再发的风险,天,普通肝素,24.2%,克赛,22.8%,0,5,10,15,20,25,30,p=0.027,接受PC

20、I手术时的中位时间： 普通肝素组 (n=2,404): 109.2小时 克赛组 (n=2,272): 121.7 小时,接受PCI手术的可能性,p=0.006,PCI (%),0,5,10,15,20,25,在克赛组患者中，克赛组需行PCI术的时间延迟， 且需要行PCI的患者显著少与普通肝素组,ENOX更好,比值比,UFH 更好,在所有接受PCI手术治疗的亚组中，克赛同样有效,事件克赛普通肝素 比值比P值 n=2,236 n=2,375 TIMI 大出血1.4%1.6%0.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血3.3%2.4%1.34 (0.95-1.88) 0.093 T

21、IMI大出血或轻度出血4.6%4.0%1.15 (0.88-1.51) 0.310 颅内出血 0.2%0.4%0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中0.3%0.9%0.30 (0.12-0.75) 0.006,与普通肝素相比，克赛不增加严重出血风险， 且显著降低卒中的发生率,事件发生百分率,相对危险 0.77 P=0.002,16.7,2.4,13.0,1.8,0,5,10,15,20,死亡或非致命性心梗再发,大出血,相对危险 0.75 P=0.33,在2178例接受PCI治疗的患者中进行的双盲试验结果显示： 与普通肝素相比，克赛显著降低死亡和非致命性心梗的 风险达23%，且不增加

22、严重出血的风险,在PCI-ExTRACT TIMI 25研究的4,976例患者中，克赛的疗效显著优于普通肝素，且安全性相似 与普通肝素相比，克赛具有卓越疗效: -显著降低30天死亡或心梗再发风险达23% -克赛组需行PCI术的时间延迟，并且需要行PCI的患者明显少与普通肝素组 - 在所有患者亚组分析中，临床的预后结果都有明显改善 克赛的安全性特征与普通肝素相似： - 在出血事件方面，两者没有明显差异 - 与普通肝素相比，克赛明显降低了卒中发生的风险（0.9% vs 0.3%，P=0.006）,ExTRACT-TIMI 25研究中接受PCI治疗的患者亚组研究的结论,需要接受PCI治疗的急性冠脉综

23、合征 是克赛的一种重要的临床指征,在患者进入心导管室过程中，使用克赛时无需交叉使用其它药物 在PCI前及PCI过程中，克赛作为抗凝剂可以单独使用，且不需要额外的抗凝血酶抑制剂或更换药物 当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量 如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量克赛 在导管室中，与普通肝素相比，克赛是一种更为有效且更为实用的药物（根本不需要进行ACT*的监测）,*ACT 活化凝血时间,ExTRACT-TIMI 25研究中接受PCI治疗的患者亚组研究的结论,STEEPLE 试验,Safety and Efficacy of Intrave

24、nous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention: An International Randomized Evaluation,依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的安全性和有效性：跨国性随机评估研究,试验设计,3528例拟行择期经股动脉PCI 病人,随机化分组（1：1：1） 按是否将使用糖蛋白（GP） IIb/IIIa抑制剂分层,IV. 依诺肝素 0.5mg/kg,IV. 依诺肝素 0.75mg/kg,普通肝素 70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制剂 （ACT（凝血活化时间）300-350秒） 50-70

25、IU 使用GP IIb/IIIa抑制剂 （ACT 200- 300秒）,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要终点 PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率,次要终点 PCI 手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标） 复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率 复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率 复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congres

26、s,主要终点非CABG相关的出血发生率,严重出血,轻度出血,严重和轻度出血,病 人 比 例 （）,依诺肝素组（0.5mg/kg和0.75mg/kg）严重出血的病人比例较普通肝素组下降57,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,次要终点Anti-Xa达标，ACT达标,ACT达标：200-300s(使用GP IIb/IIIa 抑制剂);300-350s(不使用GP IIb/IIIa 抑制剂) Anti-Xa达标：0.5-1.8IU/ml,手术开始,手术结束,手术开始手术结束,依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是普通肝

27、素组的4倍,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,次要终点术后30天内缺血性事件发生率,依诺肝素组术后30天内缺血性事件的发生率和普通肝素组相似,STEEPLE研究表明在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件,在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件 在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝血效果和普通肝素相似 在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便 PCI开始前只需静脉使用一次 不论使用或不用GP IIb/IIIa抑制剂的病人

28、，无需调整剂量 无需监测抗凝指标 在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择 在介入术中LMWH是未来抗凝治疗的标准？,20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 2/3：年龄大于60岁，ST ，心肌标志物阳性,磺达肝癸钠组 2.5 mg OD,OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa,随机分组,依诺肝素组 1 mg/kg BID,主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血 次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡） 预期：首先检验

29、非劣效性，然后检验其优效性,结果,死亡/心梗/难治性缺血/严重出血：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.76-0.90 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,死亡或心梗：6个月,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036,依诺肝素,磺达肝癸钠,6个月时的联合终点死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血,天数,累计风险比,0.0,0.05,0.10,0.15,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比 0.87 95% CI 0.81-0.93 p0.