慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识

1、目录：一、 慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识二、吗替麦考酚酯在肾内科应用的专家建议三、活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识（修订版）四、血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议五、环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识六、糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识略要七、成人原发性肾病综合征治疗专家共识八、造影剂肾病的中国专家共识九、狼疮肾炎专业术语推荐小组公布有关狼疮肾炎治疗术语的欧洲专家共识十、中国ACEI专家共识公布十一、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在肾脏病中正确应用的专家共识十二、雷公藤中毒和毒副反应一、慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识近年来,全球终末期肾病患病率持续增长

2、。这与人口老龄化、能够引起肾损害的疾病(特别是糖尿病) 的发病率增加以及透析治疗的普及有关。治疗终末期肾病患者的费用也在增长,这对于全球特别是中国这样一个发展中的国家无疑是一个巨大的经济问题。由全国肾脏病界和糖尿病界专家组成的专家小组在2004 年2 月召开了第一次慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识的制定会议,并于2005 年3月对其进行了再修订,旨在指出有关慢性肾脏病(CKD) 病人限蛋白饮食的治疗前景,提供合理的临床饮食治疗方案。1 营养治疗对CKD 的意义限制蛋白质饮食是治疗CKD、特别是慢性肾衰竭的一个重要环节。在实行低蛋白饮食、尤其极低蛋白饮食治疗时,为防止营养不良,建议给病人同时补充复

3、方2酮酸制剂或必需氨基酸制剂。已有研究证明,补充复方2酮酸制剂在延缓肾损害进展上疗效优于必需氨基酸制剂。低蛋白饮食加复方2酮酸制剂治疗有如下益处: (1) 减轻氮质血症,改善代谢性酸中毒。(2) 补充机体必需氨基酸,改善蛋白质代谢。(3) 减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢。(4) 提高脂酶活性,改善脂代谢。(5) 降低高血磷,改善低血钙, 减轻继发性甲状旁腺功能亢进。(6) 减少蛋白尿排泄,延缓CKD 进展。2 营养治疗的实施方案2. 1 透析前非糖尿病肾病病人2.1. 1 蛋白入量CKD 第1 期 肾小球滤过率(GFR) 90 ml/ (min1. 73m2) 、2 期 GFR6089 ml/(m

4、in1. 73m2) 原则上宜减少饮食蛋白,推荐蛋白入量0. 8 g/ (kgd) 。从CKD 第3 期 GFR 60 ml/ (min1. 73m2) 即应开始低蛋白饮食治疗,推荐蛋白入量0. 6 g/ ( kg d ) , 并可补充复方2酮酸制剂0. 12 g/ (kgd) 。若GFR 已重度下降 25 ml/ (min1. 73m2) ,且病人对更严格蛋白限制能够耐受,则蛋白入量还可减至0. 4 g/ (kgd) 左右,并补充复方2酮酸制剂0. 20 g/ (kgd) 。由于复方2酮酸制剂含钙(每片含钙50 mg) ,因此服药量较大时、尤其与活性维生素D 同时服用时要监测血钙,谨防高钙血

5、症发生。在低蛋白饮食中,约50 %蛋白应为高生物价蛋白。2. 1. 2 热量摄入实施低蛋白饮食治疗时,热量摄入需维持于3035 kcal/ (kgd) 。2. 1. 3 其他营养素各种维生素及叶酸应充分补充。当出现高磷血症时磷入量应限制在800 mg/ d以下(最佳入量为500 mg/ d) 。2. 2 透析前糖尿病肾病病人2. 2. 1 蛋白入量从出现蛋白尿起即应减少饮食蛋白,推荐蛋白入量0. 8 g/ (kgd) 。从GFR 下降起,即应实施低蛋白饮食,推荐蛋白入量0. 6 g/ (kgd) ,并可同时补充复方2酮酸制剂0. 12 g/ (kgd) 。2. 2. 2 热量摄入实施低蛋白饮食

6、治疗时,病人的热量摄入应基本与前述非糖尿病肾病病人相似,但是,肥胖的2 型糖尿病病人需适当限制热量(总热量摄入可比上述推荐量减少250500 kcal/ d) ,直至达到标准体重。由于病人蛋白入量(仅占总热量的10 %左右) 及脂肪入量(仅能占总热量的30 %左右)均被限制,故所缺热量往往只能从碳水化合物补充,必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用。2. 2. 3 其他营养素与非糖尿病肾病病人要求相同。2. 3 血液透析和腹膜透析病人2. 3. 1 蛋白入量维持性血液透析病人推荐蛋白入量为1. 2 g/ (kgd) ,当病人合并高分解状态的急性疾病时,蛋白入量应增加至1. 3 g/ (kgd)

7、;维持性腹膜透析病人推荐蛋白入量为1. 21. 3 g/ (kgd) 。50 %饮食蛋白应为高生物价蛋白。可同时补充复方2酮酸制剂0. 0750. 120 g/ (kgd) 。2. 3. 2 热量摄入热量摄入推荐35 kcal/ (kgd) ,60 岁以上、活动量较小、营养状态良好者,可减少至3035 kcal/ (kgd) 。2. 3. 3 其他营养素病人需同时供给各种维生素、叶酸及铁。3 实施低蛋白饮食治疗时对病人的监测在实施低蛋白饮食治疗时,必须对病人治疗顺从性及营养状况进行密切监测,以防营养不良发生。3. 1 饮食治疗顺从性的监测3. 1. 1 蛋白入量监测测定病人24 h 尿尿素排泄

8、量,腹膜透析病人还应测24 h 腹透液尿素排泄量,然后计算氮表现率蛋白相当量或总氮排出量蛋白相当量( Protein Equivalent of Nitrogen Appearance Rate ,PNA) 或蛋白分解代谢率(PCR) ,在氮平衡情况下,其值应与蛋白入量相等。3. 1. 2 热量摄入监测根据病人3 d 饮食记录,来计算病人实际摄入热量。3. 2 病人营养状态的评估CKD 病人从GFR 60ml/ min 起即易发生营养不良,故应从此开始对病人营养状态进行监测。对病人实施低蛋白饮食治疗后,更应规律地密切监测,治疗初或存在营养不良时推荐每月监测1 次,而后每23 个月监测1 次。需

9、应用下列多种方法检测,然后进行综合分析,才能对病人营养状态作出客观评估。3. 2. 1 人体测量包括体重指数、肱三头肌皮褶厚度和上臂肌围等。3. 2. 2 生化指标包括血清蛋白、转铁蛋白、前白蛋白及血清胆固醇等。3. 2. 3 主观综合营养评估(SGA)二、吗替麦考酚酯在肾内科应用的专家建议吗替麦考酚酯在肾内科应用专家协作组吗替麦考酚酯（MMF）作为免疫抑制剂在肾脏疾病中的应用日益广泛。为了更为合理、安全使用MMF，全国部分肾病专家于2004年12月2O日在三亚将“吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的应用专家建议书”作了第三次修订，经充分讨论，会议达成了如下共识：一、适应证1狼疮肾炎前瞻对照及临床观察性

10、研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型型）和其他类型（型和型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达三年耐受性较好。2原发性小血管炎肾损害观察性研究证实MMF联合糖皮质激素可以直接用于ANCA阳性小血管炎活动性病变如局灶节段坏死性肾小球肾炎和少免疫沉积型新月体性肾炎。前瞻对照研究显示MMF可用于经环磷酰胺诱导治疗后（如半年左右）缓解期的维持治疗。3难治性肾病综合征观察性研究证实对于难治性原发性

11、肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有疗效，但对后者不推荐单独使用。4IgA肾病（1）IgAN缓慢进展型（病理活动性病变为主且程度较重，尿蛋白1.0g/天、肾功能有损害、出现高血压）及快速进展型（病理较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化）MMF可能有效。但需要更多的临床RCT研究加以证实。（2）IgAN表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），MMF适应征同“难治性肾病综合征”。

12、（3）IgAN表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿0.51.0g/天、肾功能正常、无高血压），不推荐使用MMF。二、使用方法成人推荐起始应用剂量为1.5g/d（体重70kg者推荐2.0g/d，体重50kg者推荐1.0g/d），每天分两次空腹服用。狼疮肾炎治疗分诱导期治疗和维持期治疗。诱导期应尽可能使病人达到完全缓解。达到缓解后可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上，激素起始剂量一般为0.81.0mg/kg/天。诱导期治疗一版为6月。维持治疗期一般不少于2年。1年后MMF维持剂量一般在0.51.5g/天之间，而此时激素维持剂量一般不10m

13、g/天。原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到肾病综合征临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。原发性肾病综合征起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。MMF及急速剂量可参照狼疮肾炎治疗。MMF使用应遵循个体化治疗原则。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。三、副作用MMF的副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎治疗，长达三年耐受性较好。1细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者

14、可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。2胃肠道症状：MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转，然后仍可逐渐加至原剂量服用。3骨髓抑制：可有WBC减少，3000/dl时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC2000/dl则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dl）则应及时停药。血小板减少罕少，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。4病毒感染：可出现各种病毒感染，如疱疹病毒感染。应加用相应抗病毒治疗，严重者将MMF减量或停用。5其它：

15、个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在24周左右恢复正常。四、注意事项1用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查1次，直至恢复正常后再改为每月1次。半年内无副作用可每3个月检查1次。2MMF一般需与激素合用，除非队激素有禁忌症者可考虑单用MMF，但单用MMF的疗效有待进一步临床观察。激素在合用MMF时，其剂量有可能比单用激素稍小或减量稍快。3MMF不能与硫唑嘌呤合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。4在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾病综合征时即将MMF作

16、为第一线用药倾向。5在肾功能损害时（GFR25ml/min），MMF剂量应减少。三、活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识（修订版）慢性肾脏病（CKD），特别是肾功能不全患者常常存在着矿物质代谢的紊乱，其可以引起全身多系统的损害，包括骨病和心血管疾病。根据K/DOQI指南的建议，从CKD3期就应开始进行有关的检测和治疗。监测的指标包括矫正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平。 继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，其不仅可引起骨骼的严重损害，而且可以加重钙、磷代谢异常，引起皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。 活性维生素D

17、是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于继发性甲旁亢相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的其他全身脏器损害的好转。但是使用活性维生素D不加监测，又会导致一系列不良后果。因此，必须合理使用活性维生素D，并严格监测血iPTH、钙、磷和钙磷乘积（CaP）等。 一、 CKD患者校正的血清总钙、血磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平的目标值根据CKD的不同分期，要求血iPTH及钙、磷水平维持在目标值范围（表1）。钙磷乘积应55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）。 二、继发性甲旁亢的治疗原则（一）降低血磷 1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制在8001000 mg以内。 2、磷的结合剂的使用：用于饮

18、食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者。 （1）含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500 mg/d，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000 mg/d）。 （2）有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如RenageL（Sevelamer HCL）、碳酸镧等。 （3）如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷2.26 mmol/L（7 mg/dl），可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 3、充分透析：增加透析频率和时间有助于磷的清除。 （二）调整血钙 CKD各期患者均

19、应维持血钙在靶目标值范围。对于对于低血钙伴有低钙症状或iPTH高于目标值范围者，可补充钙剂或使用活性维生素D制剂，同时须防止高血钙。透析患者血钙浓度2.54 mmol/L（10.2 mg/ml）时应采取措施，如减少或停用含钙制剂及活性维生素D、使用低钙透析液（1.25 mmol/L或更低）等。 （三）活性维生素D的应用 应根据iPTH水平，合理应用活性维生素D。在应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。 （四）经过规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT（iPTH持续800 pg/ml），并且有顽固的高钙血症和（或）高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺

20、瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术。 三、继发性甲旁亢时活性维生素D的合理应用（一）作用机制 1直接作用：作用于甲状旁腺，降低PTH基因的转录，减少甲状旁腺细胞的增殖，抑制PTH的合成与分泌。 2间接作用：促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈性抑制PTH分泌。 （二）适应证 1CKD 3、4、5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围时（CKD3期70 pg/ml，CKD4期110 pg/ml，CKD5期300 pg/ml），需给予活性维生素D制剂。 2活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使CaP55 mg2/dl2。 3无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。

21、 （三）活性维生素D的使用方法 目前国内的活性维生素D制剂有1,25(OH)2D3及1-ct羟维生素D3，下面就1,25(OH)2D3的应用方法推荐如下。 1小剂量持续疗法：主要适用于轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段。 用法：0.25 g 每天1次，口服。 剂量调整： （1）若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25%50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标值范围。 （2）如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的50%，治疗48周后iPTH仍无下降或达到目标范围，可试用大剂量间歇疗

22、法。 2大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于中重度SHPT患者。 用法：iPTH 300500 pg/ml，每次12 g 每周2次，口服；iPTH 5001000 pg/ml，每次24 g，每周2次，口服；iPTH1000 pg/m，每次46 g，每周2次，口服。 剂量调整： （1）如果经治疗48周后，iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(OH)2D3的剂量增加25%50%。 （2）一旦iPTH降到目标范围，1,25(OH)2D3剂量减少25%50%，并根据iPTH水平，不断调整1,25(OH)2D3剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3剂量间断或持续给药，维持iPTH在目标范围。

23、（四）应用活性维生素D治疗时，血iPTH、钙、磷水平的监测 1CKD3、4期患者： （1）血钙、磷：在最初治疗的3个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次； （2）血清iPTH：在最初治疗的6个月内至少每月测定1次，以后可改为每3个月测1次。 2CKD5期患者： （1）血钙、磷：在最初治疗的13月内至少每2周测定1次，以后可改为每月测1次； （2）血清iPTH：在治疗的前3个月内至少每月测定1次（最好每2周测1次），当达到目标范围后，可每3个月测1次。见表2。 3在用低钙透析液、含钙的磷结合剂、大剂量活性维生素D冲击治疗或体内血钙、磷、iPTH变化大时，应根据病情相应增加对血钙、磷和i

24、PTH的监测频率，及时调整治疗。 （五）应用活性维生素D常见的不良反应及其对策 1常见不良反应：血钙及血磷升高。此外，活性维生素D应用不当可使iPTH过度抑制，则可能导致动力缺失型骨病发生。 2对策： （1）严密监测血钙、磷、iPTH及钙磷乘积水平。 （2）若有血磷升高，首先积极降磷。 （3）如血钙2.54 mmol/L（10.2 mg/ml）： 应减少或停用含钙的磷结合剂；有条件时使用不含钙的磷结合剂； 严重高血钙时应减量或停用活性维生素D，待血钙恢复正常再重新开始使用； 对透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液（1.25 mmol/L或更低）透析，透析过程中应密切监测患者的症状及血压。 （

25、4）建议活性维生素D于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。四、血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议ACEI在肾内科应用专家协作组血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已在肾脏病治疗中广泛应用。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家在北京召开了血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用研讨会，经充分讨论，会议达成了如下共识： 一、适应证1降低高血压 高血压将促进肾损害进展,所以对肾脏病合并的高血压（包括原发性高血压及肾实质性高血压）应积极治疗，并力争达标：尿蛋白1g/d时，血压应降至130/80mmHg（平均动脉压97mmHg）；尿蛋白1g/d时，血压应降至125/75mmHg（平

26、均动脉压92mmHg）。此时，ACEI（或血管紧张素受体拮抗剂）应为首选降压药。 2减少尿蛋白 蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。一般而言，蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白3050。 糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应该应用ACEI。 3延缓肾损害进展 ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。这一疗效已被许多临床循证医学试验验证。 ACEI的上

27、述第2、3适应证，对有、无高血压的肾脏病患者均适用。 二、使用方法ACEI类药物均需从小量开始应用，然后逐渐加量至起效，对可能存在肾动脉粥样硬化的老年人更应如此，以免降血压过度。 1降低高血压 若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用：首选配伍药为小剂量利尿剂（肌酐清除率25ml/min时可用噻嗪类利尿药，25ml/min时用小量袢利尿剂，排钠利尿可提高ACEI降压疗效，但必须注意勿导致脱水）；降压效果不满意,再加钙通道阻滞剂；如仍效果差，心率快者加受体阻断剂或及受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类钙通道阻滞剂为双氢吡啶类钙通道阻滞剂；

28、降压还不满意，最后加受体阻断剂。血管紧张素受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐摄入量。 2减少尿蛋白及延缓肾损害进展 为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量（比降血压药量大），且用药时间要久（常需数年），同时应限制饮食中蛋白质及盐摄入量。 三、副作用1咳嗽 此可能与激肽酶被抑制相关，使缓激肽及前列腺素浓度增高引发咳嗽。严重者应停服ACEI，改用血管紧张素受体拮抗剂。 2血清肌酐增高 用药头两月血清肌酐（SCr）可轻度上升（升幅30），为正常反应，勿停药；但是，如果用药过程中SCr上升过高（升幅3050），则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时

29、应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且SCr恢复至用药前水平，则可再用ACEI；否则，不宜再用。 3血钾升高 此与醛固酮被抑制相关，肾功能不全时尤易发生。血钾过高即应停用ACEI，并按高钾血症处理原则及时治疗。 4其它 偶有过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）及血像异常（白细胞减少等），出现时应停用ACEI。 四、注意事项1肾功能不全患者SCr265mmol/L（3mg/dl）时，仍可应用ACEI，但宜选用双通道（肾及肝）排泄药物，并根据肾功能适当减量,以免药物体内蓄积。SCr265mmol/L（3mg/dl）时，是否仍可用ACEI存在着争议，如果应用需高度警惕高钾血症

30、。 2双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI，但需从最小量用起，并应密切监测血压及SCr变化。 3脱水患者禁用ACEI。并用利尿剂时，应避免过度利尿脱水造成SCr异常升高。 4孕妇禁用ACEI，以免影响胎儿发育。 5血液透析患者用ACEI治疗高血压时，需注意所用ACEI药物的蛋白结合率。结合率低者易被透析清除，需透析后服药。另外，应用AN69透析器（聚丙烯晴透析膜）进行透析时，服用ACEI可能引起过敏反应。 6服用ACEI期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜每12周检测一次；若无异常变化，以后可酌情延长监测时间。发现SCr或血钾异常增高,需及时处

31、理。 7ACEI与促红细胞生成素（EPO）并用，有可能影响EPO疗效；非甾体类抗炎药与ACEI并用，可能影响ACEI降压疗效，并导致SCr异常升高，均需注意。五、环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识前言 环孢素A（cyclosporin A，CsA）为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌种分离出来的一种强效、选择性高的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗，近年来已被广泛用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病。与其他免疫抑制剂相比，CsA的突出优点在于选择性地作用于T淋巴细胞，并不影响骨髓中的粒系和红系细胞。对部分传统免疫抑制剂治疗抵抗、依赖、甚至无效的肾病综合征患者，CsA仍然

32、有效。1976年瑞士山德士药厂首次发现并报道它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的R. Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊奇的效果，并于1978年成功地将CsA用于临床肾脏移植和骨髓移植。1985年CsA被应用于治疗儿童难治性肾病综合征，其后陆续应用于治疗多种肾小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的疗效。 CsA的作用机理分为免疫介导和非免疫介导两方面。CsA的免疫抑制作用机制：CsA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚

33、集作用减弱，从而减少其它细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。其非免疫介导的机制为减少肾血流量，降低肾小球滤过压。 一、环孢素A应用于治疗原发病肾病综合征CsA是治疗原发性肾病综合征的二线药物，主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。对儿童原发性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有顾虑者也可作为一线药物。CsA治疗原发性肾病综合征有一定疗效，但对于治疗前已有SCr升高者，或（和）肾活检有明显间质小管病变者应慎用。对CsA过敏者及小于1岁儿童禁用。 难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗和经常复发的肾病综合征。肾上腺皮质激素抵抗：使用泼尼松1mg/kg/d，8周后不缓

34、解。肾上腺皮质激素依赖：在最初缓解后于减量过程中复发或停药两周后复发。经常复发：最初缓解后6个月复发两次，或1年内复发3次。 1微小病变性肾病（MCD） 对于难治性MCD，应用CsA常有效，副作用较少。肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分缓解。而肾上腺皮质激素抵抗者也有部分取得部分或完全缓解。CsA与泼尼松0.5mg/kg/d合用，可显著提高缓解率。对接受CsA治疗的MCD患者，应定期监测肾功能。长期使用CsA治疗（超过1年以上者），必要时可重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据。 2局灶节段性肾小球硬化（FSGS） CsA可用于治疗FSGS导致的难治性肾病综合征。对肾

35、上腺皮质激素依赖者，使用CsA疗效较好，对肾上腺皮质激素抵抗者单用CsA则疗效较差。若与泼尼松0.5mg/kg/d合用，则可显著提高疗效。 3膜性肾病（MN） MN是临床上治疗较困难的一组病例。CsA是MN治疗的选择药物之一。可在其它药物治疗无效时使用，也可作为MN治疗的初始治疗。 4IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎 对于肾活检提示为组织学病变轻微的IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎，如果肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗失败，可使用CsA治疗。 二、环孢素A应用于治疗狼疮性肾炎CsA治疗狼疮性肾炎有效，、型狼疮性肾炎患者，CsA与肾上腺皮质激素联合应用可显著减少蛋白尿。长期疗效及安全性有待严

36、格的临床对照研究和随访。 三、环孢素A用量和浓度监测1CsA治疗肾病综合征时，成人起始剂量一般为45mg/kg/d。儿童起始剂量为150mg/m2/d，最大剂量不超过200mg/m2/d。治疗前SCr已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg/kg/d或以下。使用CsA时若SCr较基础值升高30%，则应考虑减量（每次调整0.51.0mg/kg/d）。 2应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人5mg/kd/d，儿童200mg/m2/d时，即使血药浓度低，增加CsA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度在正常范围内并不能排除发生肾毒性的可能。 3使用csA时，应调整血胆

37、固醇在6.5mmol/L以下，胆固醇水平正常时，CsA用量为45mg/kg/d，血胆固醇在7.8mmol/L时，则很难达到有效组织浓度。 4CsA治疗肾病综合征时疗程为36个月，少数患者可用小剂量（3mg/kg/d）CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应（停药或减量后出现的疗效）。 四、联合用药由于单用CsA治疗后复发率高，临床常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用，可提高CsA的临床疗效。 1与肾上腺皮质激素联合使用，即使是小剂量（一般泼尼松0.5mg/kg/d，成人30mg/d）也可增加对治疗的敏感性。 2CsA也可与其他免疫抑制剂合用，但要减少其它免疫抑制剂

38、的剂量，并严密观察不良反应。 3CsA与小剂量他汀类药物合用是安全的。某些药物如红霉素、新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂等会增加CsA浓度。但钙离子拮抗剂虽可使CsA浓度升高，但不会增加CsA的肾毒性，且可减少CsA的用量。 五、环孢素A的不良反应1肾脏不良反应： CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性，CsA可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。CsA急性肾毒性与肾血流量的下降有关，这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。急性CsA肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后可以恢复。慢性CsA肾毒性是CsA治

39、疗的主要不良反应，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。 2肝脏不良反应： CsA致肝损害的发生率为5%10%，多发生在用药3个月内。 3环孢素相关性高血压： 使用CsA过程中10%14%患者可发生高血压，原无高血压者用药后血压升高超出正常范围，或是用CsA前，原降压药可控制的血压，使用CsA后变为不可控制。一般加用降压药或调整降压药剂量后，CsA导致的高血压可控制。 4其它不良反应： 包括胃肠道不适及腹泻，高尿酸血症及痛风，血糖升高（少于2%），多毛，齿龈增生，震颤，感染等，长期使用有引起肿瘤的报道。 对肾功能不全、严重高血压或有明显肾间质小管损伤者，应用CsA要慎重。有尚未控制的感

40、染或恶性肿瘤的患者不宜使用CsA。长期使用CsA应注意监测肝肾功能和血药浓度。六、糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识略要共识的发布满足了国内日益迫切的对糖皮质激素规范应用的需要。免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制,免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。而糖皮质激素的应用有严格的适应症，使用不当会造成严重的副作用，目前国内一些地区和部分医生由于不熟悉糖皮质激素的用法用量，存在着糖皮质激素的使用过度和使用不足的现象，因此，有必要规范糖皮质激素的使用。而共识就是为了帮助解决这个问题。共识凝聚了全国肾脏病专家的智慧。在中华医学会肾脏病学分会的主持下，2007年6月，中华医学会肾脏病学分会在北戴

41、河会首次提出了为国内糖皮质激素使用制定一个专家共识的计划。随后，在长沙、桂林、北京、上海等地专门召开了6次专题讨论会，来自全国各地的肾脏病专家将自己丰富的临床经验结合国内外的文献报告，积极为共识起草、修订和审议出谋划策。共识内容详细、实用，可操作性强。重点介绍了糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用规范，详细列出了各个疾病中糖皮质激素使用的时间、剂量、疗程、评价标准等内容，为临床医生正确使用糖皮质激素提供了一份可用的参考资料。1. 糖皮质激素的定义糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,其特征是包括21个碳原子的典型固醇结构,其代表为皮质醇。正

42、常人体内每天皮质醇的分泌量约为20 mg,由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质激素(ACTH)控制,具有24小时的生物节律特点,凌晨血浓度最低,随后血浓度升高,上午8点左右血浓度最高。2. 糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制主要包括四个方面,不同剂量和用法时,作用机制和途径不完全相同。小剂量时,糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达,起效较慢。大剂量使用时,则可通过与糖皮质激素受体结合后产生的非基因效应、与膜受体结合后产生的生化效应并与低亲和力受体结合而发挥作用,作用起效快。3. 糖皮质激素的作用糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖

43、皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。4. 糖皮质激素的种类和临床选择糖皮质激素的种类繁多,可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。短效:生物半衰期612 h,如可的松、氢化可的松;中效:生物半衰期1236 h,如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙;长效:生物半衰期4872 h,如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构,泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和甲泼尼龙的C1=C2为双键结构,使其糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用减弱,抗炎作用增强。氢化可的松无C1=C2结构。C6位甲基

44、化(如甲泼尼龙)可使药物亲脂性增加,组织渗透性提高,从而使药物能够快速到达作用靶位,起效迅速、抗炎活性增加。另外,C11位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等)为药物的活性形式,无需肝脏代谢,在有肝脏疾病病人中使用时,一方面不会增加肝脏负担,另一方面也不会因肝脏代谢减少而影响药物的作用。泼尼松C11位未羟基化,必须通过肝脏代谢,在患者肝功能受损时应避免使用该药。地塞米松C9位氟化,虽然抗炎活性增强,但对HPA轴抑制作用增强,肌肉毒性作用增强,泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙的结构无氟化。目前,在肾脏病临床治疗上,最常用的中效糖皮质激素药物是泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙是较为理想的糖皮

45、质激素药物之一,它具有以下药理学特性和优点:a. 甲泼尼龙 C6位甲基化使其亲脂性增加,能快速到达作用部位。b. 甲泼尼龙为一种活性药物,不需经肝脏代谢。c. 它与血浆蛋白的结合较少,血浆游离成分较多,而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性,因此甲泼尼龙有效药物浓度较高,有利于发挥治疗作用。d. 它与受体的亲和力最高,而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的。e. 甲泼尼龙的血浆蛋白结合率与剂量是一种恒定的线性关系,其药物游离部分始终与剂量成正比,对一个确定剂量,有效浓度是已知的,因此可以通过这一线性关系预测激素剂量的改变带来的血浆游离糖皮质激素变化,并进一步预

46、估对患者病情造成的影响;泼尼松龙剂量与蛋白的结合为非线性关系,随着药物剂量减小,与蛋白的结合量逐渐增加,游离活性药物逐渐减少。f. 甲泼尼龙的血浆清除率稳定,不会随时间延长而增加,泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间延长而明显增加,因此长期用药时泼尼松有效血药浓度减少。g. 甲泼尼龙的盐皮质激素样作用弱,水钠潴留的不良反应较少。糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同,可能带来临床疗效及安全性差异。据报道,肾移植术后使用甲泼尼龙患者的长期肾脏生存率显著高于使用泼尼松龙患者。5. 糖皮质激素应用的注意事项有以下情况一般不使用糖皮质激素,包括:活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受

47、胃肠吻合术者。在以下情况使用糖皮质激素时应严格掌握适应证,用药过程中密切随访,及时防治不良反应的发生,包括:严重感染(病毒、细菌、真菌感染和活动性结核等)、严重的骨质疏松、严重糖尿病、严重高血压、精神病、青光眼和病毒性肝炎等。6. 糖皮质激素的应用方法口服用药:成人口服剂量一般不超过1 mg/kg泼尼松(龙)(最大剂量不超过80 mg/d)或甲泼尼龙0.8 mg/(kgd)。建议清晨1剂顿服,以最大限度减少药物对HPA轴的抑制作用。糖皮质激素需逐步减量,减量时也可采取隔日清晨顿服。静脉用药: 严重水肿时,因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收,可采用静脉用药。病情严重时也可采用甲泼尼龙静脉冲击治疗,

48、剂量0.51.0 g/d,连用3天,必要时重复12个疗程。7. 对激素治疗反应的判断在肾病综合征时,根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。激素敏感:足量泼尼松(龙)1mg/(kgd)或甲泼尼龙0.8 mg/(kgd)在治疗8周内,连续3天每24 h的尿蛋白应小于0.3 g。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢,因此,判断激素治疗的疗效时间可延长至16周。激素依赖:激素治疗有效,激素减量过程中或停药后2周内,病情复发连续出现2次以上。激素抵抗: 使用足量泼尼松(龙)1 mg/(kgd)或甲泼尼龙0.8 mg/(kgd) 治疗8周无效的患者,对局灶节段性肾小球硬化患者的判断时

49、间应延长为16周。8. 糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现不良反应。主要不良反应包括:肾上腺:肾上腺萎缩、库欣综合征。心血管系统:高脂血症、高血压,动脉粥样硬化、血栓形成。中枢神经系统:行为、认知、记忆和精神改变。胃肠道系统:胃肠道出血、胰腺炎、消化性溃疡。免疫系统:免疫力低下,易患感染尤其是重症感染。皮肤:萎缩、伤口愈合延迟、红斑、多毛、口周皮炎,糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等。骨骼肌肉系统:骨坏死、肌萎缩、骨质疏松症、长骨生长延缓。眼:白内障、青光眼。肾:水钠潴留、低钾血症。内分泌系统:对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩

50、和肾上腺皮质功能低下,类固醇性糖尿病。生殖系统:青春期延迟、胎儿发育迟缓、性腺功能减退。9. 糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用建议在肾活检明确病理诊断的基础上,结合病因和临床特点,决定是否应用糖皮质激素,选择合适的药物种类、剂量、使用方法和时间。医生需评估疗效、不良反应,根据病情调整治疗方案。适应证a. 肾小球疾病包括原发性肾小球疾病和继发性肾小球疾病。b. 肾小管-间质疾病包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。c. 肾移植排异反应的防治 不同种类激素的作用特点比较 抗炎 等效 糖皮质激 盐皮质激 血浆 与胎儿肺部 对HPA轴 对HPA轴

51、 强度 剂量 素作用 素作用 半衰期 受体亲和力 抑制作用 抑制时间 （mg） （min） （20C时） (d) 氢化可的松 1 20 1 1 90 100 1 1.251.50泼尼松 4 5 4 0.8 60 5 4 1.251.50泼尼松龙 4 5 4 0.8 200 220 4 1.251.50甲泼尼龙 5 4 5 0.5 180 1190 5 1.251.50氟羟泼尼松龙 5 4 190 5 2.25倍他米松 25 0.75 2030 0 100300 710 50 3.25地塞米松 25 0.75 2030 0 100300 540 50 2.75五、糖皮质激素应用的注意事项有以下情

52、况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用，包括严重感染但(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)，严重的骨质疏松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。六、糖皮质激素的应用方法1. 口服用药：成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d。建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA轴的抑制作用。逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服。2. 静脉用药： 严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸

53、收，可采用静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。七、激素治疗反应的判断 在肾病综合征时，根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。 l 激素敏感：足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续三天尿蛋白0.3g/24h。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周。l 激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。l 激素抵抗： 使用足量泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d 8周无效，局灶节段性肾小球硬化的判

54、断时间应延长为16周。八、糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。主要副作用包括：1. 肾上腺：肾上腺萎缩，库欣综合征；2. 心血管系统：高脂血症，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成；3. 中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；4. 胃肠道系统：胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡；5. 免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；6. 皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；7. 骨骼肌肉系统：骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长延缓；8. 眼：白内障，青光眼；9. 肾：水钠潴留，低钾血症；10. 内分泌系统：对内源性垂体下丘脑轴的抑制导