液体除菌过滤器结构、原理及完整性检测.ppt

1、,液体的除菌过滤结构、原理及测试,7.0 完整性测试 内容,7.1完整性测试结果和细菌截留之间的关系 7.1.1验证测试 7.1.2生产用过滤器的完整性测试 7.1.3滤出液无菌保证 7.2 产品湿润完整性测试 7.2.1产品湿润起泡点测试 7.2.1.1起泡点值分析法 7.2.1.2起泡点统计法 7.2.2产品湿润扩散流/顺流测试 7.3完整性测试自动仪器,7.0 完整性测试 内容,7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试 7.5 完整性测试设备的确认 7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试 7.6.1连续过滤 7.6.2 使用前完整性测试的考虑因素 7.6.3 过滤后完整性测试的考虑因素

2、 7.7失败分析/发现并解决问题 7.7.1 不充分湿润的失败分析,过滤器的结构,不规则形状的孔 有效的孔径由截留决定,0.2 m 过滤器的表面,0.2 m 过滤器的截面,顶端和截面,用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑战0.2 m 级的膜，这是膜的顶面和顶端20 m横截面。,20m,用细菌挑战0.2 m 膜*,通常膜的厚度是160 m 绿色圆圈标注的是B. diminuta 细胞,* Osumi et al., PDA J. Pharma. Sci. d = 最大滤孔的直径 K2 = 比例常数 P = 一个特定滤孔打开时的压差,等式 8,附录A: 完整性测试理论,扩

3、展的完整性测试档案对完整性测试理论做了很好的概括 图7.1-1中湿润过滤器的气流性质是所用测试压力的函数 较低的测试压力(1)处的线性部分与等式4或5所描述的扩散流参量有关 粘性流动成为较高压力下的主要转运机制 (3) 由扩散到大流量的转变(扩散加上粘性流) 代表了孔径分布的最大端，因为较大的滤孔避开了润湿液 等式8中所用的测试压力可以用来计算滤膜最大孔隙的相对尺寸,附录B: 完整性测试的无损物理方法,起泡点测试 前提条件： Cylinders可以代表膜孔 液体由于表面张力而被滞留在毛细管内 使液体离开滤孔所需的最小气压是孔径的直接函数 液体首先从最大滤孔中被置换 测量： 通过湿润滤膜最大滤孔

4、的大量测试气体的压力 其他影响因素： 润湿液的表面张力 膜表面的湿润接触角 滤孔的形状和弯曲度,附录B: 完整性测试的无损物理方法,起泡点试验 没有标准的参考方法 每种膜聚合物和表面化学、结构、润湿液组合、方法、仪器和表面积的结果都具有特异性 只有最大滤孔的说明 不能用来直接计算孔径 不能说明最大滤孔的数量 对细菌截留的概率有影响 (如果生物体小于滤孔),附录B: 完整性测试的无损物理方法,起泡点试验 试验可人工执行，通过在上游使湿润的滤膜受到测试气体的压力 滤膜下游的管浸入液体中。 可以观察到稳定气泡流处的压差，即为起泡点。 图B-1所示为人工进行起泡点试验的典型测试仪器。,附录B: 完整性

5、测试的无损物理方法,典型的人工起泡点试验的测试仪器,图B-1,起泡点的人工测试 灵敏的、可视技术，应用于滤盘和其他表面积较小的滤膜 铸膜的质量保证测试 检测主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的滤孔 与细菌截留试验相关联 通常对于表面积较大的过滤器是可靠的 以下情况除外：扩散流通过薄膜掩模时，来自于开放(最大)滤孔的总体流速 有限的可比性 没有定量的参考方法 没有定量的终点阈值范围 主观的终点测定,附录B: 完整性测试的无损物理方法,起泡点的人工测试 - 注意事项： 缓慢增加压力 每次增加都使压力趋于稳定 如果压力增加过快，起泡点的测量值会偏大 如果不对滤膜进行再次润湿，测试可能无法重复 尽量减

6、少下游的连接，并避免扭曲下游管道 对系统进行检漏 清楚识别作为大气流的起泡点 最常见的错误是对于非大流量气泡的错误识别 一些气泡是由于扩散而出现的 自由流动的空气是气泡出现的指征，而不是最早出现的气泡,附录B: 完整性测试的无损物理方法,接下张幻灯片,起泡点的人工测试 - 注意事项： 人工进行起泡点测试，在操作者间可能会有主观的不同 操作者应该接受培训，以便进行测试并对结果作出解释 使上游容量保持在最低水平 如果上游容量很高，压力增长之间的稳定时间可能会更长 在特定范围内维持温度不变,附录B: 完整性测试的无损物理方法,起泡点的人工测试 属性的测试： 相对较快，稳定时间短 与膜孔径直接相关联

7、对于小面积到中等面积的过滤器来说比较容易执行 容易建立细菌截留与物理完整性测试值之间的相关性 如果扩散流明显低于起泡点，膜面积较大的系统的灵敏度可能受到限制 人工测试需要下游(比如无菌端)操作,附录B: 完整性测试的无损物理方法,扩散流/顺流测试 用于表面积大的滤膜 高度褶皱的过滤筒 装有多个过滤部件 气压下的湿润滤膜 测试压力略低于大流量/起泡点区域 气体分子通过扩散作用，经过充满液体的滤孔，遵循Fick定律 扩散速率与下例因素成正比： 所用的气压， 膜的表面积和孔隙度 湿润厚度 测试气体在润湿液中的溶解度和扩散系数 证明未达到大量起泡点的定量测量，确认完整性,附录B: 完整性测试的无损物理

8、方法,扩散流/顺流测试 定量测量通过滤膜的总扩散量以及通过任意开放滤孔的流量 扩散流 + 低水平流量 = “前进” 流 证明大流量的 “起泡点” 未达到 确认 对滤膜表面积的适用性 表面积较小的过滤器，比如平面滤盘，扩散/前进气流可能会过低而无法准确测量。 对于表面积大的过滤器租金，比如高度褶皱的过滤筒或多个滤筒的部件，扩散流/顺流很明显并可以定量测量,附录B: 完整性测试的无损物理方法,扩散流/顺流测试 对于每个过滤器，用户应使用厂商推荐的测试方法 保证方法是恰当的并且是经过验证的 扩散流的测量： 在恒定测试压力下，湿润滤膜的下游 上游通过测量要求的气流而保持恒定的测试压力 通过将过滤器用恰

9、当的液体润湿并浸入过量液体中来进行试验的操作 对上游加压以测量扩散流/顺流,附录B: 完整性测试的无损物理方法,扩散流/顺流的人工测试,附录B: 完整性测试的无损物理方法,The inverted burette or measuring cylinder, filled with liquid for collection of diffused gas, can be replaced with an appropriate gas flow meter,扩散流/顺流 - 注意事项： 尽量减小下游连接和容量 避免扭曲下游管道 系统检漏 用恰当的方法使用容量收集容器 使用直径最小和长度最短的

10、下游管道以保证流动 将上游容量保持在最低水平 很高的上游容量，允许适当的稳定时间 在整个测试过程中维持稳定的温度 加压后允许足够的平衡时间 按照厂商规定的压力进行测试,附录B: 完整性测试的无损物理方法,接下张幻灯片,扩散流/顺流 测试属性： 为表面积较大的滤筒和组件提供更好的灵敏度 对气流的客观、定量测量 与细菌截留有相关性 如第7.1节中所讨论 可能对温度波动敏感 人工测试需要下游操作 (无菌端),附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 上游扩散流/顺流的间接测试 过滤器湿润以后，将过滤器组件加压以对设置进行预确认，然后将其从压力源中分离出 Low pressure for

11、 gross intallation test 与完整性测试相关的扩散流/顺流测试压力 以在一个特定时间段内的压力衰退而定量测量通过滤膜的气流 压力衰退是一个函数，表示随着时间推移，在一定的上游容量内通过过滤器的扩散流/顺流 通过其与扩散流/顺流测试的关系，和细菌截留有间接的相关性,附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 对于指定的过滤器组件和管路系统，允许的压力降是唯一的 过滤器厂商未公布 计算要考虑以下条件： 在一定压力下扩散流/顺流的规格标准 恒定的温度 上游系统容量 测试的时间 测试有以下要求： 系统上游容量的测量 计算允许的压力降,附录B: 完整性测试的无损物理方法,

12、压力保持/衰减测试 测量 扩散气流(主要是空气或氮气)通过所有的湿润滤孔, 大量气流通过较大的非湿润滤孔 对于上游没有泄漏的系统，将预先确定的气压用于湿润过滤器的时候 把即将供应的气体隔离之后，上游的压力衰退 在一些关键应用中，上游完整性测试是非常有用的 可以在不影响下游系统无菌性的情况下进行,附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 是通过过滤器的气流和过滤系统上游容量的函数 压力保持/衰减测试将确认包括密封性在内的整个设备的完整性 在作出过滤器组件不完整的结论之前，需要对密封完整性的缺陷进行错误分析 如果压力衰退低于最大允许值，过滤器通过物理完整性测试 如果衰退和伴随的压降超

13、过了相关的最大允许值，测试会失败，需要进行调查分析 (见第7.7节),附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 物理条件必须要保持恒定 下列因素会影响测试： 温度的相互作用 系统容量和过滤器面积 该测试通常在以下情况下执行： 预处理, 灭菌后 除菌过滤后,附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减的测试仪器,附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 注意事项 系统上游不应发生泄漏 需测定上游容量 需要最大允许压力衰退的计算 上游容量应保持在尽量低的水平 较低的容量会导致温度变化的灵敏度增加 过滤器下游的排气口与大气相同 在开始之前允许有足够的稳定时间 稳定时

14、间随着上游容量和过滤器表面积的增加而增加,附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 注意事项 精确的压力计或传感器，在测试过程中测定压力衰退 如果相对于压力计或传感器的灵敏度，压力降低速率非常小，则测试时间可能需要延长 维持特定的温度，确保在完整性测试过程中温度不发生变化,附录B: 完整性测试的无损物理方法,压力保持/衰减测试 属性 操作相对容易 无需下游操作 于细菌截留有相关性 在第7.1节中和接下来都有讨论 随着系统上游容量的增加，灵敏度降低 使用的压力传感器限制了解决方法 需要确定用于测试的工艺条件 包括温度和加压用的气体,附录B: 完整性测试的无损物理方法,完整性测试的自

15、动设备 起泡点压力值 通过增量的压力保持/衰减测试而确定 在扩散范围内，压力衰退和所用的压力呈线性关系 在起泡点压力处，压力衰退变为非线性 基于每个设备厂商的具体算法,附录B:完整性测试的无损物理方法,完整性测试的自动设备 扩散流/顺流方法 (2) 由压力保持值/压力衰退值计算 在特定的测试压力下 使用过滤器组件上游容量的预定测试法 关于压力保持/衰减和扩散流/顺流之间的相关性，附录B也提供了更多细节 流量的直接测量 使用上游的质量流量计或可比较的流量测量装置 无需测量上游容量,附录B: 完整性测试的无损物理方法,附录C: 产品起泡点计算结果的统计数据调整,第7.2.1.2节中的例子 处理计算产品湿润起泡点时的不确定性 对于水润湿的过滤器和产品润湿的过滤器，考虑测试结果与起泡点数值对比的差异 允许基于起泡点数据标准差的较低的产品湿润范围 不是很严格 不包括边界测试的失败,接下张幻灯片,附录D: 完整性测试 故障分析指南 人工测试,附录D: 完整性测试