作用于血液及造血器官的药物——药理学.ppt

1、作用于血液及造血器官的药物,纤维蛋白溶解 fibrinolytics 血栓溶解药（thrombolytics）,纤溶酶原（无活性）,纤溶酶（有活性）,纤维蛋白,纤维蛋白原,降解,降解,a、Ka等多种因子,链激酶 streptokinase 与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促 使纤溶酶原转变为纤溶酶迅速水解血栓中 纤维蛋白血栓溶解。 治疗血栓栓塞性疾病:iV治疗A、V内新鲜血栓 形成和栓塞，冠脉注射可使阻塞的冠脉再 通，用于心梗早期治疗。,不良反应：出血，用对羧基苄胺对抗，也有药 热、皮疹等过敏反应。禁用于出血性疾病、新 近创伤、消化道溃疡、严重高血压者。 尿激酶 urokinase 可直接激活

2、纤溶酶原转变为纤溶酶。应 用、禁忌同链激酶，无抗原性，不引起过敏反 应，可用于对链激酶过敏者。,阿尼普酶 anistreplase 是链激酶以1:1分子比例与人赖纤溶酶原形成的复合物，第二代溶栓药。阿尼普酶在体去酰基，酰基与纤溶酶原的活性中心成可逆性结合而被封闭，故失去活性。 特点：易进入血块与纤维蛋白结合。 用于急性心梗和其他血栓性疾病。 可引起长时间血液低凝状态。,重组葡激酶 staphylokinase 从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种 能特异溶解血栓的酶类物质。现已能用 DNA重组技术制得。与血栓中的纤溶酶原 亲和力较高，在血栓部位与纤溶酶原结合， 使之转变为纤溶酶，溶解血栓。 用于急

3、性心梗等血栓性疾病，不良反应 同链激酶。,组织型纤溶酶原激活剂 （tissuse plasminogen activator， t-PA） 激活内源性纤溶酶原纤溶酶。t-PA在靠近纤 维蛋白-纤溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残 基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶 酶原纤溶酶。比激活血循环中游离型纤溶酶快数 百倍。对阻塞血管的再通率高于链激酶，出血并发 症也少，不良反应小。 单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA） 是第三代溶栓药。,血容量扩充药,高分子化合物，维持血液胶体渗透压、 体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休 克、输液。,右旋糖酐 dextran 中分子量（7.5万） 右

4、旋糖酐70 低分子量（24万）右旋糖酐20、40 小分子量（1万） 右旋糖酐10,作用及应用 1.扩充血容量 提高血浆胶体渗透压 吸收细胞外液的水分进入血管血容量； 2.阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚 合血液粘滞性； 3.抑制凝血因子 改善微循环。,分子量的多少决定作用时间的长短，中分 子量的右旋糖酐扩血容量时间长，低和小分 子量的右旋糖酐其分子量较小，易从肾脏排 出，作用时间短，用于改善微循环效果好。,主要用于低血容量性休克，也用于 防治心梗心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞 性脉管炎、视网膜动静脉血栓等。,不良反应偶见发热、皮疹，严重有血 压下降、呼吸困难；禁用于血小板减少、 出血性疾病等。

5、,抗凝血药,凝血过程,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血因子：12个，前激肽释放酶（Pre-K） 激肽释放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）。,肝素 heparin,来源和化学 存在于肥大细胞、血浆及 血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量阴 电荷，与其抗凝作用有关。 分子量530kDa，平均约12kDa。 体内过程 高极性大分子，不易通过生 物膜，口服不吸收，静脉给药。T1/2随剂量增 加而延长。均匀分布于血浆、白细胞，能进 入胎盘、乳汁。,药理作用 1.抗凝作用 1）.体内、体外均有抗凝作用 延长凝血时间； 2）.肝素的生物活性依赖于AT-，AT- 与凝血酶、

6、因子a、a、a、a、Ka 及纤维蛋白溶酶缓慢结合，形成稳定的复 合物，抑制其活性。肝素与AT-结合后， 使其构形改变，活性部位充分暴露，与凝 血因子的反应速度提高1000倍。,肝素通过AT-灭 活因子、a a时， 必须同时与AT-及因 子结合； 低分子量肝素灭活 a时，只需与AT-结合 即可。,2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。 3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化。 4.抑制血管内膜增生 5.抑制血小板聚集,应用 1.预防血栓形成和栓塞； 2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的预防； 3.各种原因所致的DIC 早期应用 4

7、. 体外抗凝 心导管手术，血液透析等。,不良反应 1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。 2.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发， 偶有过敏。 3.禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血 压者。,低分子量肝素 low-molecular-weight heparin,LMWH,分子量：5-6kDa 作用特性：选择性对抗凝血因子a活性，对其他因子影响小，只需与AT-结合。 与肝素比较，优点： 1)抗血栓作用比较强，而抗凝血作用比较弱。 2)抗a活性的t1/2长，iV约12h，皮下 注射约24h，生物利用度大；,3）对血小板聚集的影响小于肝素。 4）比较安全，不必为防

8、止出血而经常进行剂量监测 相同处：出血，血小板减少，过敏，禁 忌证，过量解救药。 常用制剂： 依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗希肝素 fraxiparin,香豆素类 coumarins,华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol 体内过程 华法林：口服吸收完全，99%以上和血 浆蛋白结合， t1/2 40h。 双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几 乎全部与血浆蛋白结合。,作用制剂拮抗Vit.K的作用 肝脏合成的凝血因子、的 前体物质必须在氢醌型VK存在下，经羧化 酶作用，使谷氨酸的残基-羧化，上述凝血 因子才

9、能活化。 羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK，环 氧型VK再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型VK， 继续参与羧化反应。 双香豆素类药物抑制环氧还原酶，阻止VK的 环氧型转变为氢醌型，打断了VK的再利用影响凝 血因子的活化，产生抗凝血作用。,作用特点 1.体外无抗凝作用 2.显效慢，持续时间长。 对已经具有活性的凝血因子无作用，需待 血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效显 效慢； 停药后凝血因子的恢复正常水平需时 间作用持续时间长。,应用 防治血栓栓塞性疾病 不良反应 1.过量出血 2.皮肤坏死 3.致畸 影响胎儿骨骼发育 药物相互作用 1.增强其作用药： 1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌

10、， 使VK生成减少； 2)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆 素置换出来，游离型增多； 3)肝病时，由于凝血因子合成减少，也可增强其作用,2.减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福 平等），加速香豆素的代谢。,枸橼酸钠体外抗凝剂,其酸根与Ca2+形成一种难以解离的可溶性 络合物，降低血中Ca2+，使凝血过程受阻。 输血时作为抗凝剂，2.5%/10ml 放入100ml血中。,抗血小板药,（一）抑制血小板代谢药 1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 药理作用和机制: 使环加氧酶活性中心部位丝氨酸残基发生不可逆乙酰化反应而抑制环加氧酶的活性,减少TXA2合成,发挥抗血小板聚集作用。 小剂量特异性抑

11、制血小板的环加氧酶,减少TXA2产生,抑制血小板聚集。 大剂量可抑制血管内皮细胞中的环加氧酶,减少PGI2合成,促进血小板聚集和释放反应。,（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特 异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑 制血小板聚集和粘附。 主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞 性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、 中性粒细胞减少等。 氯吡格雷 clopidogrel,（三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 与凝血酶的催化部 位结合，抑制其蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的 裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小

12、板聚集和 分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安 全范围窄。过量无对抗剂，需监测部分凝血活酶时 间。 水蛭素 hirudin 直接与凝血酶的催化 点和阴离子外位点结合，抑制其活性。 基因重组水蛭素 lepirudin 预防术后血 栓形成，再阻塞，血液透析等。,（四）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 ADP、凝血酶、TXA2等引起血小板聚集 最终的共同通路是暴露血小板膜表面的糖 蛋白b/a受体（GPb/a受体）。其配 体有纤溶酶原、血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）和内皮诱导因 子。血小板之间借助这些配体联结，形成 聚集。 GPb/a受体阻断药阻碍血小板同

13、 上述配体联结，从而抑制血小板聚集。,GPb/a受体单克隆抗体： 阿昔单抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro） 非肽类GPb/a受体拮抗药： Lamifiban、tirofiban、口服 xemilofiban、 Fradariban、sibrafiban等。 抑制血小板聚集作用强，不良反应少。试 用于急性心梗、溶栓、不稳定型心绞痛和血 管成形术后再梗死的治疗，效果较好。,促凝血药 维生素K K1 植物性食物中 K2肠道细菌和腐败鱼粉 K3 K4 参与肝脏合成凝血因子，是羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性，与Ca 结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,脂溶性，需胆汁协助吸

14、收,人工合成，水溶性，不需胆汁协助吸收,K3 脑室内注射有明显镇痛作用脑室内注射有明显镇痛作用，能被纳洛酮拮抗，并与吗啡的镇痛作用有交叉耐受现象。用于凝血酶原过低引起的出，预防长期应用广谱抗菌药继发的VK缺乏症。 凝血酶thrombin 直接作用于血液中纤维蛋白原，使之转变为纤维蛋白而止血。促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤。,五、抗贫血药 不同病因引起的贫血有： 1.缺铁性贫血（iron deficiency anemia） 治疗措施是补充铁剂。 2.巨幼红细胞贫血（megaloblastic anemia）：治疗措施是补充叶酸和维生素VB12。 3.再生障碍性贫血（aplasti anemia

15、）： 骨髓造血功能减退或衰竭引起，无确实 有效的药物。,铁剂 iron preparations 合成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白。用于缺铁性贫血的治疗。不良反应有胃肠道刺激症状、便秘；小儿误服1g以上可致急性中毒。 叶酸 folic acid 在体内转化为四氢叶酸，是一碳单位的传递体，参与多种生化反应。叶酸缺乏最明显影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，导致DNA合,成障碍，细胞有丝分裂减少，出现巨幼红细胞性贫血。 治疗各种巨幼红细胞贫血，以叶酸为主，辅以VB12。 叶酸对抗药甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼红细胞贫血需用甲酰四氢叶酸钙治疗。因这些药抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸生成障碍。,对缺乏V

16、B12所致的“恶性贫血”，叶酸只能纠正异常血象，不能改善神经损害症状，治疗以VB12为主，叶酸为辅。 VB12 细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须，用于恶性贫血和巨幼红细胞贫血。也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病。,六、造血细胞生长因子 红细胞生成素erythropoietin，EPO EPO与红系干细胞表面的EPO受体结合? 细胞内磷酸化和Ca2+，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞释放入血。 用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起者，不良反应少，主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关的高血压、血凝增强等。 临床用为重组人红细胞生成素(epoetin-a),粒细胞集落刺激因子 刺激粒细胞集落形成单位，促进中性