solubiliaztion s.pptx

1、提高难溶性药物溶出的辅料及工艺,南京 2011-4-27,现存的问题,在研产药品中60%多，最近上市药品中40%多存在难溶性问题： 延缓甚至取消产品上市。 副作用，食物效应以及批间差异大。 由于高剂量导致高成本，患者顺应性差。 目前所面临挑战的现状： 100 g/mL (极微溶) 是一种奢侈 10-100 g/mL (几乎不溶) 已足够好 1-10 g/mL 成为挑战 1 g/mL 已非常常见,药物剂量：500 mg 药物溶解性：0.1 g/mL 需要多少水将其溶解？,增溶,生物药剂学分类系统 增溶技术最主要应用于2类药物 溶解性 生物利用度 2类药物增溶技术倾向 技术方法有所不同 传统方法

2、*使用合适的辅料 新技术,难溶性药物增溶方法,Class 4,Class 2,Class 3,Class 1,SOLUBILITY,PERMEABILITY,*Polyplasdone XL-10 交联聚维酮 CAVAMAX , CAVASOL and CAVITRON 环糊精,超级崩解剂交联聚维酮Polyplasdone XL-10用于提高难溶性药物的溶出 用于难溶性药物的分子载体环糊精 固体分散体技术用于难溶性药物,主要内容,交联聚维酮Polyplasdone XL-10用于提高难溶性药物的溶出,崩解剂交联聚维酮Polyplasdone用于提高药物溶出,化学结构上，交联聚维酮Polypla

3、sdone类似于NMP(N-甲基吡咯烷酮）已知的最好的极性非质子型溶剂之一。 多孔型的粒子形态导致了巨大的表面积,假说较大的表面积与溶剂样的化学结构导致较强的界面活性，从而促进药物溶出。,其它超级崩解剂,崩解剂粒子特性,交联聚维酮Polyplasdone XL-10多孔型的形态以及较小的粒径使之具有巨大的表面积,崩解与溶出,药物溶出对于药物的吸收，生物利用以及最终的疗效至关重要 由于药物的溶解性，快速崩解并不意味着足够好的溶出 大多数超级崩解剂是依赖崩解以帮助药物溶出，但崩解完成后对促进药物溶出无贡献,崩解剂的选择对于难溶性药物溶出的影响,处方：片剂处方中的剂量为上市品种中的最高剂量。根据处方

4、列表和专利文献使用不同的超级崩解剂并相应采用直压或湿法制粒工艺 超级崩解剂: Polyplasdone XL and XL-10交联聚维酮 交联羧甲基纤维素钠 羧甲基淀粉钠 药物：13种药物，溶解度从2-2300mg/ml 片剂性质：对于每个片剂，使用不同崩解剂的片剂具有相近的硬度和崩解速度。,溶出检测,推荐介质,差别化介质,USP或FDA推荐的溶出介质 用于达到被测药物的最大释放 以使上市品种的释放达到80%以上以利于产品的质量控制 由于溶出介质的增溶作用，处方中辅料的增溶作用无法体现。,根据推荐介质自配溶出介质 能够体现出处方间增溶作用的差别 保证至少一个处方达到80%左右的溶出,药物,*

5、DC=Direct Compression直接压片; WG=Wet Granulation湿法制粒,处方示例：阿托伐他汀,阿托伐他汀片(80mg)溶出曲线,推荐介质,差别化介质,实验结果,使用推荐介质，13个药物中12个使用Polyplasdoone XL或XL-10者具有最快的溶出，而使用差别化介质，12个药物中12个使用Polyplasdoone XL或XL-10者具有最快的溶出,总结,各药物片剂具有相近的硬度和崩解时间，从而尽量降低其对溶出比较结果的影响 交联聚维酮Polyplasdone XL-10具有溶剂样的化学结构，并且具有很大表面积，从而有着很强的界面活性以促进药物溶出 正如假设

6、一样，使用交联聚维酮Polyplasdone XL-10的难溶性药物具有最大的溶出速率 随着药物溶解性降低，溶出介质更加差别化，交联聚维酮Polyplasdone XL-10比其它崩解剂表现得更加优异,环糊精作为难溶性药物分子载体,通过形成包合物，环糊精提高脂溶性药物的溶解性,不同溶解性和空腔尺寸的环糊精,b,HPb,喷雾干燥 高剪切包合 冷冻干燥（成本高） 固相包合（效率低） 共沉淀（成本高，效率低）,包合物制备方法,方法 环糊精溶解或混悬于水中（通常1份环糊精加10份水） 温度：20-25 搅拌：关键因素，必须具有一定的强度 药物或者事先溶于溶剂中或直接加入 混合一定时间后喷雾干燥得到包合

7、物 优势 一般技术 连续操作 工艺易于放大 工艺稳定 缺点 能耗大,喷雾干燥,高剪切方法 在高剪切制粒机中加入水使环糊精活化（通常1:3-1:4） 药物以粉末形式加入（很少以溶液或混悬液形式） 高剪切混合（包合时间一般为1-2小时） 干燥，粉碎 优势 通用设备 工艺易于放大 缺点 与喷雾干燥相比包合率低，但能满足制剂需求,高剪切,溶出检测 旋转蒸发制备的奈普生CAVAMAX W7包合物的溶出要好于高剪切制备的包合物，两者都明显好于物理混合物。,案例：不同方法比较奈普生CAVAMAX W7包合物（摩尔比1:1）,固体分散体技术用于难溶性药物,固体分散体定义,定义：活性成分在分散体系中的一种胶体分

8、散体系（动力学稳定体系，固体混悬液）或分子分散体系（热力学稳定体系，固体溶液） 固体分散体 增加药物表面积 增加润湿性 减少药物晶体 抑制体外及体内的重结晶,固体溶液,固体混悬液,药物相,分散相,无相界,制备固体分散体的目的(1 of 2),性能：维持局部药物浓度 溶出速度 结晶速度,药物溶解于亲水凝胶聚合物骨架中并处于稳定状态,游离药物,被吸收的药物,药物结晶（不溶）,循环系统,胃肠道,快,慢,可忽略的,制备固体分散体的目的(2a of 2),稳定性：通过热力学稳定性，防止药的在保质期内形成晶核并长大。,聚合力API/Disp 聚合力API/API + 聚合力 Disp/Disp,重结晶,热

9、力学稳定的固体溶液不会产生重结晶,制备固体分散体的目的(2b of 2),聚合力API/Disp 聚合力API/API + 聚合力Disp/Disp,重结晶,单相的无定形体系,含有药物晶体的相分离体系,DG = -,Ea1,Ea2,当Ea 值足够大，动力学稳定的固态混悬液在一定的时间内不会产生重结晶,体系Tg值增大，则Ea 值增大,稳定性：通过动力学稳定性，防止药的在保质期内形成晶核并长大。,热融法：药物与分散介质熔融后呈流体混合，再快速冷却 热融挤出 熔融制粒 喷雾冷凝 溶剂蒸发法：药物与分散介质溶于溶剂中，再快速去除溶剂 喷雾干燥,各种技术都有各自的优缺点,制备固体分散体,工艺技术比较,热

10、融挤出操作简单，成本低。 喷雾干燥制成固体分散体质量优良，适合热敏感药物。,关键的处方与工艺因素,独立参数 聚合物的选择 添加剂的选择（如需） 辅料药物比例 操作温度 混合时间/速度 产量 片剂处方 吸湿性 存贮条件,非独立参数 化学稳定性 物理稳定性 溶解速度 体内重结晶 物料后期加工,多个参数会影响最终的产品,分散介质必须促进溶解 增加药物与溶出介质的接触 由于分散介质的亲水性而增加药物的润湿性 最终增加药物在溶出介质中的溶解性（聚合物的共溶效果） 分散介质必须防止药物重结晶 生产和贮存过程中通过高玻璃态转化温度减少分子运动 体内：维持局部药物浓度溶解速度结晶速度 分散介质必须适合于所选的

11、工艺 适合热融挤出的合适的玻璃态转化温度和粘度（单独使用或与增塑剂合用-药物也可作为增塑剂），并且玻璃态转化温度必须远低于分解温度 良好的溶解性和溶液粘度，溶剂同时能溶解药物 可用的安全数据以及大量使用的历史 聚合物使用量大（通常聚合物:药物为3-9:1）,分散介质聚合物的选择,固体分散体常用分散介质的玻璃态转化温度,对于稳定性而言，更需要玻璃态转化温度高的聚合物，但这种聚合物没有增塑剂时用于热融挤出较困难。,固体分散体常用聚合物溶解性,喷雾干燥制备固体分散体时，就溶解性而言，共聚维酮具有最佳的灵活性。,S (5 %)可溶, PS (1-5 %)微溶, I (1 %)不溶,药物溶解取决于聚合物

12、的溶解,ISP提供用于固体分散体的聚维酮与共聚维酮,吡咯烷酮环使之具有水溶性，并且溶剂/表面活性剂样的特性使之具有很强的界面活性 加入醋酸乙烯酯能降低聚合物的玻璃态转化温度，增加疏水性，降低吸湿性。,依法韦伦Plasdon K-29/32固体分散体显示了比纯药物更高的生物利用度,有各种分子量的聚维酮可供选择，提供了处方和工艺的灵活性,聚维酮K系列 固体分散体常用的聚维酮为Plasdone K-12, Plasdone K-17, Plasdone K-25 and Plasdone K-29/32 聚维酮Plasdone K-90由于粘度太高，在喷雾干燥或热融挤出中仅作为粘度和溶出的调节剂 聚

13、维酮S系列 共聚维酮Plasdone S-630具有良好的水溶性，疏水性，粘性，热学性质和流变性，从而是固体分散体常用的聚合物,上述两类聚合物都能溶于多种有机溶剂 上述两类聚合物都与常用的增塑剂相容（如柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，丙三醇，丙二醇等）,处方经验 在处方以及评价固体分散体（含有固体分散体的最终制剂）方面的经验 最近5年为100个药物开发了处方 材料科学专长 ISP公司专于聚合物化学、物理性质，材料结构与其特性间的关系研究，从而为药学应用提供研究支持 工艺技术 在喷雾干燥与热融挤出制备固体分散体方面提供技术支持,ISP提供的关于固体分散体的技术支持,ISP在全球有9个实验室为客户提供专业

14、，及时的技术支持。,固体分散体ISP技术能力,热融挤出：与设备制造商Coperion合作开发从实验室规模到商用规模的处方与工艺。 喷雾干燥：通过ISP药用技术服务业务-喷雾干燥制备固体分散体的处方和工艺开发，在行业内形成了领先专家的地位。,重结晶动力学,40,Solubility 2010 - March 3, 2010,An improved kinetics approach to describe the physical stability of amorphous solid dispersions. 一种改进的动力学方法用于描述无定形态固体分散体的物理稳定性 Internation

15、al Journal of Pharmaceuctics 384 (2010) 24-31 by Yang, Grey and Doney. 重结晶的预测动力学模型，用于表述温度、药物:聚合物比例和湿度的影响,在差示扫描量热图中的晶体熔解峰的出现表明喷雾干燥制得的纯的无定形态药物迅速重结晶。 固体分散体能延缓重结晶,模型药物的无定形态稳定性,重结晶动力学模型,典型的Avrami公式用于描述重结晶动力学,速率常数,然而，Avrami公式错误地估计了成核速率常数，因此它得出的重结晶速率过高，改进的模型为：,重结晶动力学模型,85%药物:15%聚合物模型置于加速温度（72，系统玻璃态转化温度46 ）

16、，因此能在合适的时间内观察完整的重结晶动力过程,温度效应,提高存贮温度，增加重结晶速率。,湿度效应,湿汽对系统发挥了增塑效果，降低EA增加K值：,聚合物:药物比例影响,增加聚合物:药物比例，提高EA降低K值：,最大载药量,约在24%以上的聚合物用量时，药物完全溶解于取合物中形成固态溶液，因而药物不会重结晶。,固体分散体经长时间存贮后未发现重结晶,总结,优化的Avrami公式说明了晶核形成速率的减小，能更好地描述重结晶动力学。 随着温湿度和载药量的提高，重结晶速率增加。 在一定环境下得到重结晶得到曲线，外推曲线可以得到最大的载药量。,案例研究,一个几乎不溶的药物 (5.3 g/mL) 制得的常规

17、制剂，生物利用度低，有着较强的食物效应 目前的上市品种经过微粉化，并且处方中有十二烷基硫酸钠,50,Solubility 2010 - March 3, 2010,以药物固体分散体制得的片剂与上市片剂比较在模拟空腹肠液中改善了体外溶出,小鼠研究表明无定形态固体分散体增加了药物吸收,临床上人口服2小时后的结果令人振奋,然而，更多的研究也显示了降低的生物利用度,在体内，药物在胃液中沉淀被怀疑是未能增加生物利用度的原因,在偏光显微镜下观察，在模拟胃液中药物从固体分散体中重结晶。,选择溶解性稍低的聚合物用于固体分散体以防止体内重结晶,新的固体分散体处方防止药物在胃液中重结晶 然而，经过最初的释放后，在模拟空腹的肠液中发现了一些药物沉淀 由于大部分药物在胃肠道上端被吸收，这不是主要问题。,由新的固体分散全制得的片剂显示出了提高的生物利用度,