第七章实验性研究(3学时).ppt

1、第八章 流行病学实验 （epidemiological experiment）,第一节 流行病学实验的概述,詹姆斯林德James Lind (1716-1794),VitC缺乏 坏血病 (1747)开创了流行病学临床试验的先河,VitC缺乏 坏血病 (1747),1747年詹姆斯林德在船上做了这个现在很著名的实验，12个严重的坏血病海员，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的药物是当时传说可以治疗坏血病的药方。两个病人每天吃两个橘子和一个柠檬，另两人喝苹果汁，其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水，或是一些其它当时人认为可治坏血病的药物。6天之后，只有吃柑橘水果的两人好转，其它人病情依然。,一、发展简史,1

2、7世纪，培根就指出：“通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果”。 18世纪，在人群中进行的流行病学实验研究。经典的例子有坏血病病因的研究、铅与腹绞痛因果关系的研究等。 19世纪20 世纪前半叶 ，流行病学实验常用于生物制品预防效果及药物的治疗效果评价。 20 世纪后半叶，流行病学实验广泛用于病因研究、药物的治疗效果评价、保健设施和保健工作的评价等。,二、概念,流行病学实验（epidemiological experiment）实验流行病学（ experimental epidemiology ）干预实验（intervention）是以人类（病人或正常人）为研究对象，将研究对象随机分为实验组和对

3、照组，给予实验组干预措施，然后，随访观察一段时间，并比较两组人群的结局，对比分析实验组与对照组之间效应上的差别，判断干预措施的效果。,实验流行病学原理模式图例,（给干预） 实验组 研究对象 两组疾病频率 对照组 （无干预）,随机,随访比较,三、特点,前瞻 前瞻性研究 干预 施加一种或多种人为干预处理 随机 研究对象随机分配到比较组 对照 有平行的或可比的实验组和对照组,案例,某学者曾报道呋喃唑酮治疗消化性溃疡双盲对照观察的结果。 作者根据诊断标准收治70例患者，将之随机分为治疗组和对照组。治疗期间两组按规定的方案给予治疗，并按统一的判断标准评价疗效。 观察结果为，（一）溃疡愈合：服药两周后治疗

4、组愈合率为72.97%，好转为24.33%，对照组分别为24.24%和51.52%。两组治愈率的差异有统计学意义（P0.001）。（二）腹痛缓解：两周内疼痛消失者，治疗组为88.23%，对照组为55.56%。两组的差异有统计学意义（P0.05）。 作者的结论是呋喃唑酮治疗消化性溃疡的疗效是肯定的。,四、主要类型,临床试验（治疗试验） 现场试验 社区试验 类试验,（一）临床试验（clinical trial）,临床试验又称治疗试验：是指以病人为研究对象，评价某种药物或治疗方法的效果的试验。 病人可以是住院和未住院的病人。 该法研究时间较长，受控条件较好。,临床试验,随机对照试验(Randomiz

5、ed Controlled Trial, RCT) 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为,临床试验的特点,以病人作为研究对象 研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验(相对性） 临床试验的研究对象应尽可能一致 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因 如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。,现场试验（field trial）也叫人群预防试验，是以尚未患病的个人作为研究对象，以个体为单位随机分为两组，一组接受预防措施而另一组则不接受，追踪观察比较两组的结局。评价某种预防措施（预防制剂或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗预防乙肝

6、效果的评价。 现场试验研究时间长，受控条件较差。但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。 为了提高现场试验的效率，通常在高危人群中进行研究。,（二）现场试验（field trial）,（二）现场试验（field trial）,现场试验的特点,研究对象通常为非病人 研究地点为现场 多为预防性试验 通常需要较多的研究对象 需以个体为单位随机分配措施予研究对象 对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因 尽可能应用盲法,现场试验与临床试验的区别,研究对象 样本量与花费 地点 现场试验只能用于极常见、极严重的疾病的预防研究。 大剂量维生素C预防普通感冒的效果。 脊髓灰质炎：Salk疫苗实验。 当疾

7、病的结局很少发生时，在高危人群中研究更为有效： 多危险因素干预实验（MRFIT）,（三）社区试验,社区试验（community trial）/社区干预试验（community intervention program） ：是以尚未患病的人作为研究对象，以群体为单位随机分为两组，一组接受预防措施而另一组则不接受，追踪观察比较两组的结局。对某种预防措施或方法进行考核或评价。 如饮水加氟预防龋齿、食盐中加碘预防碘缺乏病、 社区试验是现场试验的一种扩展，二者概念上的区别在于现场试验接受干预的基本单位是个人，而社区试验接受干预的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。,研究场所为社区 以社区人群或某

8、类人群组/亚组为单位分配干预措施 常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性 如果研究只包含两个社区则要求干预组间基线特征有类似的分布,社区试验的特点,（四）类实验（quasi-experiment）,类实验又称半实验（semi-experiment）：一个完全的流行病学实验必须具备前述四个基本特征总体中随机抽取研究对象、随机分配研究对象、设立实验组与对照组、给于干预措施，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就叫类实验。 类实验常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况。,五、实验流行病学的主

9、要用途,（一）检验病因假设常用于疾病流行因素和病因的研究； （二）评价某种疾病的防制效果； （三）评价保健设施和保健工作； （四）评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。,第二节临床试验设计,研究对象 （病人）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,临床试验是在病人中进行的，是通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。,（一） 临床试验是一种特殊的前瞻性研究 在一项临床试验中，并不要求每个病人从同一时间开始随访，但对随访的起点应有明确规定。 （二）干预（intervention） 临床试验包括实施某项预先设计好的治疗或预防措施。干预措施必须

10、经过鉴定确实对人体无害后才能应用于临床。 （三）临床试验必须有正确的实验设计 必须设立可与干预组比较的对照组，在研究开始时各组必须具有相似的基本特征或均衡性，这样才可以将两组结果的差别归因于干预措施的作用。 （四）临床试验是在人体上进行的，因此不能强迫病人。,一、临床试验基本特征,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,随机化原则可以使样本具有较好的代表性，能客观反映总体的情况。同时随机化可以提高组间的均衡性，使研究结果具有良好的可比性。 随机化的概念包括两个方面的内容： 随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象； 随机分组，即所有的研究对象都有同等的概

11、率被分到试验组或对照组。,随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去。 随机化的目的以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚，增加试验结果的正确性。,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,二、 临床试验设计的基本原则,分组原则 严格的随机化分组 两组的均衡性要好 两组发现病例的方法、标准和措施应一致 研究者对两组的重视程度应一致 随机分组方法 简单随机分组 分层随机分组 整群随机分组,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,二、 临床试验设计的基本原则,简单随机分组 先将病例按照入院顺序号编号，然后利用随机数字表的方法进行

12、分组。 交替地将受试对象分至治疗组和对照组不是随机化分组。 分层随机分组 当某因素（病情、年龄等）对疗效有影响时，可根据影响因素的不同特征，将试验对象先分成若干层，然后在各层内随机分配患者至实验组和对照组。分层随机化的目的是使那些影响疗效的因素在治疗组和对照组患者中的分布尽可能相等。,随机原则,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,30,对照原则是要求除了研究因素即处理因素不同外，试验组与对照组各项条件应尽量相同，两组具有可比性，以排除其他影响因素对实验的影响。 设立对照组的目的：排除或控制自

13、然变化对观察结果的影响。消除和控制非处理因素对观察结果的影响。实验条件、环境因素、营养、精神等。消除或减少实验误差。通过设立对照消除或平衡了非处理因素的作用，所取得的实验效应可以归因于处理因素的作用。,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,二、 临床试验设计的基本原则,例如有人用X线照射脑下垂体来降低血压，25名中17名血压下降，有效率68，该方法似乎是有效的。但是没有对照就难以下结论。当他们对25名对照也告诉他们给予了X线照射（实际未照）后，结果有19名血压也下降。说明精神因素也可使血压下降。,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,二、 临床试验设计的基本原则,32,对照的分类： 标准疗法对照

14、安慰剂对照 相互对照 空白对照 历史对照 自身对照* 交叉对照,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,33,1.标准疗法对照：是以常规或现行的最好疗法作对照。此法最为常用。 适用于已知有肯定治疗方法的疾病。,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,34,2.安慰剂对照：安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、大小、颜色、气味、味道等与实验药物极为近似。 只用在研究的疾病尚无有效药物治疗或在使用安慰剂后对该病情、临床经过、预后影响小或无影响时使用。 优点：最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；能够直接

15、度量试验药物和安慰剂之间的疗效的安全性上的差异。,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,35,3.相互对照：当比较几种疗法对某病疗效差别时，不必另设对照，几种处理因素互为对照。 例如：将高血压患者分为3组，分别用3种不同的药物进行治疗，相互比较，观察各种药物的治疗效果。,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,36,4.空白对照 对照组未加以任何对照药物。 适用于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无法执行，或执行很困难。 例如：试验组为放射治疗、外科手术等；试验药物的不良反应非常明显，以至于无法使研究者处于盲态。,二、 临床试验设计的基本原则

16、,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,37,5.历史对照 又称外部对照，是使用研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。 试验药物的受试者与外部对照的受试者不来自同一个患者群体，他们也不是随机入组的。 历史对照是非随机分配的非同期对照，因此要注意资料的可比性，只用非处理因素影响作用较小的少数疾病才适用。,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,38,6.自身对照:对照与实验在同一研究对象身上进行。减小了个体差异的误差。 同时自身对照：在同一研究对象不同部位同时施加不同处理因素并进行比较。 处理前后自身对照：将同一研究对象在接受处理因素前后的各项指标进行比较

17、。注意：处理前后的各种条件要一致。例如观察某降压药物的疗效，观察用药前后的血压值变化。,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,39,7.交叉对照是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施，最后将结果进行对照。,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,40,减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚) 单盲 双盲 三盲,二、 临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,41,研究设计者,治疗收集分析人员,研究者,研究对象,二、 临床试验设计的基本原则,42,单盲 (single blind)：研究对象不知道用

18、药的情况，因而可以避免来自受试者主观因素的偏差。,优点：避免研究对象主观因素产生的偏倚，研究者知道用药具体内容，有利于保证由病人使用新药的安全。 缺点：不能克服研究者的主观因素的影响，例：锌治疗味觉障碍的评价，单盲实验结果有效，而交叉双盲实验却未证明。,对那些主要根据病人主观感受作为判断疗效根据的试验，应该采用单盲试验，例如镇痛药或安眠药等疗效试验。,43,双盲 (double blind)：研究者和受试对象均不知道研究对象的分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。,优点：避免研究者和研究对象的主观因素影响。 缺点：设计方法复杂，有一定操作难度，一旦出现意外，较难及时处理。,对那些主要

19、由医生主观印象作为效果指标的，则应使用双盲试验，例如抗精神病药的疗效分析等。,44,三盲 (triple blind)：研究对象、研究者及负责资料收集和分析者，均不知道研究对象的分组情况。,优点：避免研究者和研究对象的主观因素影响之外，还能减少研究者分析资料中产生的偏性。 缺点：减弱监督作用，不利于实验安全进行，因而难于实现。,45,开放试验 (open trial),不可能实现盲法 外科手术 锻炼 饮食 教育 ,46,盲法 (blinding),4.重复的原则是指实验研究中样本必须包含多个同质实验单位或多次重复实验。重复也是实现均衡性的一种手段。,样本量足够 相似的研究得到相似的结果,二、

20、临床试验设计的基本原则,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,随机化 对照 盲法 重复 伦理道德,48,5. 伦理道德问题,研究必须具有科学依据科学性原则 公平选择研究对象公正与公益原则 获得社区的知情同意知情同意原则 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题,这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。,有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。 公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生

21、冲突。,研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果,二、 临床试验设计的基本原则,赫尔辛基宣言：指导医师进行人体生物医学研究的建议。 知情同意指的是为了争取一个人参加一项研究，在告知其试验的目的、方法、程序、益处及危险性之后，其本人或代理人自愿同意参加。 准则： 用简单易懂的语言（有时要用当地方言）告知他们研究的目的、过程，从他们身上需要得到的东西及对他们可能存在的利弊； 告诉他们将被分配到不同的组中，必要时他们本人将不知道究竟自己在哪一组直到实验结束； 确认他们的隐私得到尊重，他们的身份不能透露给研究组以外的任何人，研究人员在研究中得到的任何信息不能损害对象本身； 研究必

22、须给予足够的时间考虑是否参与研究，同时还允许在任何时候在没有任何不良结果出现的情况下拒绝或退出研究。,尊敬的先生/女士： 急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死)是冠心病的一种常见类型，通常是由冠状动脉内的粥样硬化斑块破裂，并且广泛聚集形成血栓。许多研究表明了在急性冠状动脉综合征时给予普通肝素静脉注射的安全性和有效性的证据。普通肝素治疗的不足之处是它的给药途径，因其需要连续的静脉注射，且要通过监测aPTT而调整药物剂量。与其相比，低分子肝素有许多优点，包括很好的有效性和安全性、延长了半衰期、皮下注射的生物利用度达到了95%，简化了实验室监测，不需调整剂量。有研究显示了低分子肝素

23、治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性，大规模的多中心研究目前正在进行中，本研究的目的是确定低分子量肝素在中国人群中治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性，并与普通肝素进行比较。 我们愿意为您提供机会进入评价此药的临床试验。在得到您的书面同意后，您将会被随机分配到速碧林(Fraxiparine)组或者普通肝素组进行治疗。您的内科医生将会安排他/她与您的临床访视，定期为您检查。在访视期间，您的内科医生将会为您进行必要的检查以监测您的病情和治疗情况。 如同所有的药物一样，速碧林(Fraxiparine)或者普通肝素均会产生一定的副作用，您的内科医生将会密切监测您的病情和治疗情况。如果您感到任何不适

24、，均应告诉您的医生。 您自愿参与此项试验并不能解除研究医生和申办者的责任，您的签字不能表明研究医生不为您的安全负责，只是证明您完全了解试验的过程，您可以在任何时间退出试验而不会蒙受任何损害。 您的医生将会为您进行定期检查。在决定参与此项试验以前，如果您有任何问题都可以询问您的内科医生。 如果您同意参与此试验，请阅读并签署附加的知情同意书。 您可以随时中断或拒绝治疗，但您要严密保留全部有关资料。 如果您同意参与，请在知情同意书上签署您的姓名。 患者姓名（签字）：_ 医生（签字）：_ 日期： _ 日期：_,三、临床试验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.受试对象；

25、3.实验效应,其他因素,其他效应,例如：用非洛地平治疗高血压，观察服药前后患者舒张压的变化情况。高血压患者是研究对象；治疗药物非洛地平是处理因素；服药前后舒张压的变化是实验效应。,（一）处理因素(study factor，treatment),处理因素是根据不同的研究目的施加给研究对象的各种干预措施。物理、化学或生物学干预措施，是研究目的核心。 抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化 单因素设计：每个实验只有一个处理因素 多因素设计：考虑了多因素的交互作用，效率较高，统计分析复杂。 例：药剂、手术方法、毒物,确定处理因素时应注意的问题,1.明确处理因素，控制非处理因素（混杂

26、因素）。设计时应明确有哪些潜在的非处理因素，有意识地控制或消除其干扰。 2.明确处理因素的性质。物理因素、化学因素、生物因素 3.确定处理因素的数量和水平。抓住对实验结果影响较大的一个或几个主要因素，并确定其水平。 4.处理因素必须标准化。药物作为处理因素时考虑时间因素的影响。剂量、频率、给药途径、持续时间等。,（二）受试对象(study subjects),研究对象的确定取决于试验目的。 观察某种药物或某种疗法对某种疾病或症状的疗效，需选择确诊患有该病或有明确症状的患者。 研究对象应满足以下基本条件： 1、敏感性。容易显示处理因素所引起的实验效应 2、特异性。便于排除非处理因素的干扰 3、稳

27、定性。对处理因素的反应稳定 4、可行性。依从性好的受试对象,（二）受试对象(study subjects),研究对象的来源、组成、标准（诊断标准，纳入标准、排除标准）、条件及选择方法确定后，在整个研究过程中不能轻易改变，尽可能标准化。,（1）纳入标准 1）病人的来源及诊断标准：住院病人，门诊病人，社区病人，采用客观的诊断标准。金标准。 2）选择研究对象时的注意事项： 入选的研究对象能从研究中受益； 研究对象的代表性（性别、年龄、疾病类型、病情轻重） ； 尽可能选择对处理因素有反应的病例，尽可能获得最大疗效； 要选择依从性好的患者，研究对象是自愿参加试验并签署知情同意书。 研究对象的病情。,（二

28、）受试对象(study subjects),非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎 病例入选标准（例） 年龄1865岁； 确诊为类风湿性关节炎； 入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等； 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病； 病人已签署知情同意书；,（二）受试对象(study subjects),疾病类型、严重程度、诊断 严重心、肝、肾疾病患者 妊娠或哺乳病人 严重的合并症、并发症 试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制 研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况,（2）排除标准 要预先明确哪些病人不能进

29、入研究，已进入的病人中途出现哪些情况应该排除研究等标准。,（二）受试对象(study subjects),非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎 排除标准（例） 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等； 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者； 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女； 最近3个月参加过其他临床试验 任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险； 研究者判断依从性不好，不能严格执行方案,（二）受试对象(study subjects),(三)实验效应(experimental effec

30、t),处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。,选择实验效应指标应注意以下方面,1.相关性：该指标与所研究的问题有本质的联系，并能够确切反映处理因素的效应。即指标应具有合理性和有效性。 如：高血脂者冠心病。降脂药疗效查血脂合理指标；要观察该药对冠心病的效果，血脂便不能作为合理指标，而心绞痛发作次数、心动过速发作次数等可作为合理指标。 2.特异性：指选用的指标对某一实验效应唯一有效。易于揭示事物的本质。,3.客观性：临床测量和检验的结果，是借助于仪器来确定的。尽量选择客观指标、定量指标。 如：有人比较洋地黄和夹竹桃叶治疗心力衰竭的疗效。将“心悸气促减轻，

31、心前区郁闷改善、浮肿消退”等作为疗效观察指标，结果往往难于统一判定，如能用“呼吸、心率次数或心电图变化”等作为观察指标就比较客观一些。 有许多药物疗效（如止痛、安眠、止咳药等），不能用客观指标来进行测定。当医生多次询问受试的病人，病人为了感谢医生的热情关怀，也常会表示病情有所减轻，这样就会影响真实效果（霍桑效应）。在动物实验中，也有人曾经发现“安慰”现象，每天受人爱抚23次的动物能耐受较大的毒性。,4.稳定性：指实验结果可重复性。选用性能良好的仪器，测量工作条件要一致。 5.灵敏性：选用的指标能灵敏地使处理因素的效应较好地显示出来，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。 6.准确性：指标的

32、准确性是反映测定值与真实值的接近程度的指标。指标的选择根据研究目的和效应来定。如：急性DIC的诊断，一般包括血小板计数、纤维蛋白原时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、血浆鱼精蛋白副凝实验和FDP免疫学实验等多项指标。,64,四、临床试验研究的设计,临床试验研究设计是研究者对此项研究的初步构思，为有的放矢地设计、实施和完成一项具体的临床治疗试验做好前期准备工作。,试验设计的原理,研究对象,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,随机分组,实验组,对照组,干预措施,安慰剂,阳性结果,阳性结果,阳性结果,阳性结果,知情同意,入选标准,研究对象的总体,随机抽样,诊断标准

33、,研究对象的总体,研究对象,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,实验组,对照组,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,研究目的,随机抽样,入选标准,知情同意,随机分组,干预措施,安慰剂,研究对象的总体,研究对象,合格的研究对象,研究对象的总体,研究对象,不合格的研究对象,合格的研究对象,研究对象的总体,研究对象,愿意加入的研究对象,不合格的研究对象,合格的研究对象,研究对象的总体,研究对象,不愿意加入的研究对象,愿意加入的研究对象,不合格的研究对象,合格的研究对象,研究对象的总体,研究对象,实验组,不愿意加入的研究对象,愿意加入的研究对象,不合格的研究

34、对象,合格的研究对象,研究对象的总体,研究对象,对照组,实验组,阳性结果,对照组,实验组,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,不愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,不合格的研究对象,合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳性结

35、果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,研究对象,不合格的研究对象,合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,研究对象的总体,研究对象,不合格的研究对象,合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,对照组,实验组,66,四、临床试验研究的设计,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,暴露疾病 干预结局 通常一次实验只解决一个问题。,不同的研究目的 新药（设备） 不同的剂量 已有药物针对新的疾病类型 与“

36、金标准”“标准疗法”比较 两种药物或者设备的相互比较,67,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,68,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,干预措施 药物、疗法、手段 性质、强度和实施方法,四、临床试验研究的设计,69,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,统一、明确的入选条件和排除标准 干预试验必须证实确属对人体无害 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 特殊人群（老弱幼孕）应排除,四、临床试验研究的设计,7

37、0,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,选择研究对象的主要原则 代表性 诊断标准 纳入标准、排除标准 设立对照组,四、临床试验研究的设计,71,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,研究因素的有效率和研究疾病的发生率 以往研究结果 预试验 I型错误(a)的概率 II型错误(b)的概率 单双侧检验 分组数量,=0.01所需样本量大于=0.05,=0.10所需样本量大于=0.20,四、临床试验研究的设计,分组数量越多所需样本量越大,单侧检验所需样本量比双侧检验少,非连续变量样本

38、大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等,四、临床试验研究的设计,连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料,：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差,四、临床试验研究的设计,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察期限 主要评价指标,观察期限： 药物预防试验 慢性病干预试验 结局变量：发病率、死亡率、伤残率等 相关性 特异性 客观性 真实性和可靠性,四、临床试验研究的设计,明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观察 主要评价指标,计数指标 评价

39、治疗措施 有效率 治愈率 病死率 生存率 复发率 评价预防措施 抗体阳性率 保护率 效果指数 发病率 感染率,计量指标 治疗措施 血压 胆固醇 预防措施 抗体几何平 均滴度 ,四、临床试验研究的设计,有效率（effective rate）,效果指数(index of effectiveness, IE),保护率 （protective rate，PR）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,资料的整理,78,中间结局变量,慢性非传染性疾病评价指标常用 人群知识、态度、行为的改变 行为危险因素的变化 生存质量的变化 干预投入、产出效果评价,79,美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的

40、危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。 在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。 由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。,第三节 常用的临床试验方案,常用的临床试验方案,随机化同期对照试验（randomized controlled trial RCT） 非随机同期对照试验(nonrandomized controlled trial) 前-后对照试验 交叉

41、试验（cross over design）,(1)随机化同期对照试验,设计原理：首先根据诊断标准确定研究对象的总体，再根据研究的进入标准，选择合适的研究对象，从中排除不愿意参加的研究者。按照随机分配的原则将愿意加入研究对象的合格对象随机分配至试验组和对照组，向各组施加相应的处理，同时观察一定时期，比较组的结果。,随机分组,随机分组,实验组,随机化同期对照试验设计原理,研究对象,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,对照组,干预措施,安慰剂,阳性结果,阳性结果,阳性结果,阳性结果,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳

42、性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,干预措施,安慰剂,对照组,实验组,适用范围,用于临床治疗性或预防性研究，探讨和比较某一新的治疗措施对疾病的治疗和预防的效果。 当所有研究的因素被证明对人体确实没有危险性，但又不能排除与疾病的发生有关时，可用于病因研究。,特点,研究者可以通过随机抽样和随机分配的方法主动地控制与消除某些因素的干扰，使结果更具真实性。 研究的措施是人为施加的，不是自然发生的。 设立了对照组，有利于结果的比较。 试验组和对照组研究条件相同，研究时间同步。 在研究结束时，即可获得研究结果。,优缺点,优点 可比性好 防止选择偏倚。随机分配使得已知或未知的混杂因素在组间保持均衡。 研究

43、对象有明确的纳入和排除标准 盲法观察和分析结果，结果客观、真实、可靠。 缺点 较费人力物力和时间 对照组只能使用安慰剂，可能不符合伦理情况。 研究结果均来源于合格的研究对象，外推到一般人群受到一定的限制。,(2)非随机化同期对照试验,设计原理：根据标准选择合格的、愿意参加的研究对象，按照非随机的方法将研究对象分为试验组和对照组，施予不同的措施，然后观察比较他们的结局。,试验组,非随机化同期对照试验设计原理,研究对象,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,对照组,阳性结果,阳性结果,阳性结果,阳性结果,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不

44、愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,阴性结果,阳性结果,非随机分组,对照组,试验组,非随机分组,优缺点,优点 方法简单、易于掌握，可操作性强，实施方便 短时间内可获得较大的样本，尤其当某一医院合格的病例较少或对某一疾病不同医院实施不同疗法时，本设计方法较为适用。 缺点 分组不随机，可比性差，从而影响结论的可信度。,（3）前后对照试验,【1】自身前后对照试验 设计原理：同一受试者接受前后两个阶段、两种不同的处理措施，然后对其效果进行比较。 适用范围 主要用于慢性复发性疾病的治疗试验 特点 前瞻性，从因到果 受试者自身前后两阶段疗效比较，可以排除个体差异。,处理2,阳性结果,自身前后对照试验设

45、计原理,研究对象,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阴性结果,阳性结果,阳性结果,合格的研究对象,不合格的研究对象,愿意加入的研究对象,不愿意加入的研究对象,阳性结果,阴性结果,处理1,阴性结果,阳性结果,处理1,处理1,洗脱期,优缺点 优点 每一患者在研究过程中均有接受新疗法（新药）的机会，符合伦理； 消除了个体差异，代表性好，结果可信。 缺点 若两阶段观察期过长，可能使两阶段开始前的病情不一致，可比性较差。 两个阶段之间的“洗脱期”长短应有适当的估计，估计的原则是保证第二阶段开始时研究对象的一些重要特征（病情）应同第一阶段开始时相同或相似。一般根据

46、药物的半衰期长短来确定。 不适用于急性病的研究 适用盲法较为困难,（3）前后对照试验,【2】不同病例前后对照试验 设计原理：以现在开始的前瞻性研究作为试验组，以既往的研究资料作为对照组，进行比较。研究对象为非同期患者，前后资料也不来源于同一批患者。 适用范围 主要用于各种疾病治疗效果的评价性试验 特点 前瞻性，从因到果 范围广，实用性大。 样本含量较小，研究时间较短，易于组织实施。 研究对象来自不同的总体，研究时期不同步，可比性难以保证，结果的说服力较弱。,阳性结果,不同病例前后对照试验设计原理,现在研究对象,合格的研究对象,阴性结果,处理,阳性结果,既往研究对象,合格的研究对象,阴性结果,处

47、理,优缺点 优点 同时期内所有患者都可接受新疗法或新药物，符合伦理； 可减少自愿者偏倚。 可充分利用既往的病历等常规资料。 省时省力节约经费 缺点 过去的条件（诊断水平、诊断标准、医护质量）与现在状况可能不同，可比性差； 患者来自不同的总体，代表性不好，而且可能存在个体差异； 不能实行双盲法； 受既往资料完整性的限制，有时既往研究对象难以满足研究的需要,(4)交叉试验,是一种特殊的自身对照设计，将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。这种设计可以控制个体间的差异，减少受试者人数。 最简单的交叉设计是2*2形式，对每个受试者安排二个试验阶段，分别接受两种药

48、物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。,适用范围 适用于症状、体征在病程中反复出现的慢性病的治疗效果研究，也可用于预防性药物的效果观察。 特点 研究期间两种措施都交叉用于每一受试对象，可进行患者自身疗效的比较，或不同患者的疗效比较，试验效率较高。,优缺点 优点 每个研究对象都接受了两种方案的治疗，消除了个体间的差异； 患者自身比较，效果观察较准确； 随机分组避免了组间差异； 可有效地控制选择偏倚； 所需样本含量较少。 缺点 两阶段治疗可能存在顺序效应 若每阶段用药周期过短，药效可能不易充分发挥；若周期过长，则难以保证良好的依从性。,例 某医院研

49、究依那普利(A药)治疗高血压的疗效，以传统的抗高血压药卡托普利(B药)作对照。经随机化将个体分为两组，一组先给A药后给B药，另一组给B药后给A药。第一、二阶段均为一个月，一、二阶段之间的间歇期为一周。结果见下表。,第四节 临床试验应注意的问题,临床依从性（clinical compliance）,是指患者执行医嘱的程度。完全执行医嘱的，为依从性好；反之为不依从或依从性不好。不言而喻，依从性不好是达到防治目的的障碍。了解病人的依从性，分析依从性不好的原因，研究如何提高依从性是提高临床疗效和科研水平的重要环节，已日益为医学界所重视。 病人对治疗是否有较好的依从性，对提高疗效、改善患者预后均有重要影

50、响。在临床科研中，患者的依从性好，其结果就比较真实可靠，代表性就好。良好的依从性是保证良好的科研设计和获得有价值的科学结论的重要条件之一。,（1）高依从性的基本前提,对所研究的疾病，其诊断必须正确。这也是正确治疗的前提。 防治措施应正确有效。 防治措施应利大于弊。 要建立衡量依从性的方法，以测量依从性改善的数量变化。 患者接受防治措施并坚持遵从医嘱，均应坚持自愿而不能勉强。,（2）衡量依从性的方法,计数患者剩余的处方药量衡量依从性。 药物水平测定的方法。利用生化方法检测服药者血、尿、唾液或其他排泄物、分泌物中的药物浓度，借以确定患者对治疗的依从性。此外，在使用的药物中加入某种无毒、无害、理化性

51、质稳定的指示剂，如维生素B2、荧光素等，这些物质不易被病人发现，且服后数小时能在尿中出现，可用以判断患者服药情况。 从治疗的预期效果分析依从性：如果诊断正确，治疗合理，治疗效果与依从性之间一般应是正相关关系 直接询问病人。当病人复诊或随访病人时，根据预先设计好的调查表询问患者，从答案中判断病人的服药情况。,（3）低依从性的原因,患者文化素养及医学知识的限制。 疾病的症状不明显或轻微，尚未影响患者的健康、生活和工作。 因经济和社会的原因而不能接受有效、系统的治疗。 某些治疗过于复杂或疗程太长，以致患者不易坚持。 某些措施的毒副作用太大，使患者终止治疗。 医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患

52、者不满或失去信任。 就诊手续繁杂困难。,（4）改善依从性的措施,加强卫生宣教，提高患者对疾病及遵从医嘱防治疾病的正确认识和提高医生人际的能力。 防治措施力求简单方便。 提高医疗技术水平。用药要高效低副作用。加强对疗效及副作用的观察，及时调整用药。 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来，使病人服用方便，不易遗忘。 改进管理，使患者就医方便；改善医疗服务质量，取得病人充分合作。 社会和家庭的关怀和支持是提高依从性的重要环节之一。,临床不一致性（clinical disagreement）,临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不

53、相符，称为临床不一致性。,（1）临床不一致性的发生情况,采集病史中的不一致性 某些疾病的诊断治疗常主要依靠病人的主观描述，缺乏客观的标准，因而不同病人可能对同一种疾病或症状有不同的描述，不同的医生也可能对同种疾病或症状询问出不同的病史。,体格检查中的不一致性 不同医生检查同一病人，或同一医生先后两次检查同一病人，有时结果就不一致。 例如Pyke报告从80例住院病人中选出有不同程度杵状指的12名患者，每名患者固定一个手指由16名医生检查，然后对手指拍X光照片，再次记下诊断。结果表明临床检查判断结果完全相符者仅2名病人。,（1）临床不一致性的发生情况,实验室检查中的不一致性 实验室检查虽然比较客观

54、，但由于被检查对象的变异，检查者自身的变异，以及仪器、设备、试剂、条件等的变异均可造成结果的不一致性。如对同一张X线照片，同一份心电图均有可能产生不同的判断结果。,（1）临床不一致性的发生情况,诊断和治疗中的不一致性 主要根据临床表现或症状确定诊断的疾病，以及对某些非典型病例的治疗最容易发生意见分歧。,（1）临床不一致性的发生情况,（2）临床不一致性产生的原因,被检查者的生理、心理反应差异 如血压、脉博等常受多种因素的影响而发生改变。 检查者感觉的生理变异 不同医生的经验不同，视力、听力等亦有差别，以及工作中的责任心、情绪等均可能影响结果的判断。此外，检查者常容易受主观推理或先入为主的影响。

55、检查的仪器、方法、试剂方面的问题，以及检查环境中的干扰因素等，甚至医患之间的关系都有可能影响获得结果的可靠性。,（3）减少临床不一致性的措施,创造良好的诊断环境，保持整洁、安静、光线充足，不受任何干扰。 加强责任心，建立良好的医患关系，以取得病人的信任与合作。 加强人员训练，熟练掌握操作技术。 统一检查、诊断和治疗标准。 复查病史，引用旁证资料，避免主观臆断、先入为主。 邀请专家会诊，邀请不了解病情的医生会诊，以核实临床资料的准确性。 应用适当的辅助检查技术。 在可能的条件下进行复查。,（4）临床不一致性的描述,目前常用Kappa值，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。,第五节 临床试验的评价,选题是否恰当,当前临床上急需解决的治疗问题？ 问题的提出有无充分的实践基础或科学依据？ 临床意义如何？ 拟进行的试验研究是否在原有基础上改进与创新？ 题目是否明确、具体，与内容相符？