无菌工艺的质量风险管理_(Hal_baseman) 译文.ppt

1、Hal Baseman 总裁 首席营运官 ValSource 有限责任公司,无菌工艺的质量风险管理,迎接当今社会充满挑战的商业和监管环境的行之有效的办法。,考虑要点,监管期望 无菌工艺风险 第44号技术报告经验教训 不确定性 残留风险 粒度 最后的思考,2,质量风险管理为什么很重要?,它已经成为一种监管期待： 21世纪FDA药品生产质量管理规范， 质量风险管理Q9，欧盟GMP指南附录20, 美国GMP建议修改, FDA指南 警告信 良好的经营规范 使投入和努力产生应有的效益 产品更安全、效率更高 采用符合逻辑的正式方法为决策收集信息,如今的商业环境带来独特的挑战,更高的监管要求和期待 将新的科

2、学技术与现有的制造方法结合起来 使制造方法适应新的产品和剂型 巩固并改造生产车间、转让产品和技术 重组以及知识型员工的流失 复杂工艺 了解材料、产品和技术的相互依存关系及其变化 生产效率最大化、成本最小化 质量稳定且多渠道供应产品,4,监管期望,5,2002年8月21日，美国食品药品监督局公布了一项与药品质量管理有关的新倡议21世纪现行良好制造规范一种基于风险的方法 在倡议的先期介绍性文件中，美国食品药品监督局将“基于风险的方法”确认为促进倡议实施的指导原则。 (选择药品生产基地进行cGMP检查的基于风险的方法风险分级模型试点 2004年9月）,关键点,行业需要更多创新。 创新和质量之间有联系

3、。 风险管理对于决策而言是一种有效的方法。 FDA已经采取了一种风险管理方法进行管理并期待行业也能这样做。 FDA支持创新及基于风险的决策。,风险及美国FDA工艺验证指南,2008年出台FDA行业指南草案：工艺验证总原则及实践（11） 不常使用，因为FDA认为行业已经在使用风险评估 2011年最终版 (22) 1987年工艺验证总原则指南 (0),8,美国GMP的改变,211.113 微生物污染控制 (b) 应该制定并实施适当的书面程序用于预防那些无菌药品的微生物污染，这些程序应当包括所有的无菌和消毒工艺。,行业评论,由于人类行为的不确定性及环境条件的影响，无菌工艺无法适用传统的验证原则。 验

4、证无菌工艺很困难，因为无菌工艺验证不仅仅是培养基灌装试验。 需要进行整体研究，包括基于科学数据和风险评估结果作出的决策。,10,警告信,风险评估并不强制执行，但是好的决策需要风险评估，否则你怎么能作出好的决策 如上所述，如果你的公司不进行任何风险评估，就决定产品的风险等级 . 会议期间，请做好以下准备 2) 你们公司强效复方药品的详细风险评估 .,无菌工艺风险,12,无菌工艺有风险吗?,无菌工艺不一定有风险。 虽然有风险，但是控制得当的话，它会比控制不当的压片操作更安全。 无菌工艺不同于其它制造工艺吗？,风险,风险指伤害的严重程度加上对病人造成伤害的几率。 如果在造成任何伤害之前就被检测到并减

5、轻，那么就不存在伤害的风险。,风险计算,风险 = 严重程度 X 发生几率 X 检测 严重程度- 指发生的某事 发生几率 指某事发生的可能性 检测 在它伤害病人之前我们就检测到的几率,严重程度,在无菌工艺中，如果我们关注的是无菌保证的丧失（或内毒素污染） 其严重程度一直就很高,检测,与无菌工艺有关的检测方法： 无菌试验 环境控制 物理环境和微生物环境 观察 分析测试 检验 * 有效?,17,环境及人员监测数据,RODAC 采收效率为 2-95% (Tidswell和其他, 2005) 药签采收率 15-65% (Kay, 2006) 活性空气样本采收率 40-96% (Horn, 2005, A

6、kers 2006) 采收率与物种、 生理状态及环境有关 培养基及技术形成的菌落不等同于微生物 * Ed Tidswell, 百特公司 2008年5月 贝塞斯达会议,发生几率,严重程度一直很高且无法改变 检测很难或检测结果不可靠 因此 风险 = 发生概率,19,减轻,减轻是指通过工艺设计、控制监督及改善检测来降低风险。 减轻就是工艺的改善。,20,无菌工艺及风险,由于风险因素的存在，相关工艺风险可能会很大： 工艺失败的严重性或潜在影响 不确定性以及不知道复杂的人为或环境影响与工艺污染之间的关系 灭菌失败检测的困难,PDA 第44号技术报告 无菌工艺的质量风险管理： 经验教训,PDA在制药、器械

7、及生物技术行业展开的关于质量风险管理的调查,“PDA调查结果提供关于全行业质量风险管理的情况” 2006年7月进行 发给PDA成员129名调查对象 作为第44号技术报告的依据 全部结果发表在期刊上,哪些功能区最需要风险评估？,无菌工艺/灌装 设施 消毒 资质/验证 配方 技术转让 包装/检验 标签 购买 分销 其它,平均回应,在工艺中哪些功能区域更有可能导致灭菌失败 ？,人员 无菌工艺失败 设备故障 设施/用具 灭菌失败 清洁及消毒 部件故障 包装问题 其它,平均回应,调查结果,“无菌工艺/灌装”最需要进行风险评估和质量风险管理。 人员及无菌技术导致灭菌失败的可行性最大。但是导致灭菌失败的最大

8、因素还是来自于人。 人员培训是有效控制风险或将风险控制在最低水平的最常用的战略。 大部分公司仍然依靠控制制造过程而不是改变设计来降低风险。,第44号技术报告关键元素,集中关注无菌工艺风险的独特元素 （不希望发生的事件或情况） 缺乏灭菌(或缺乏灭菌保证) 内毒素超标 严重程度一直很高而检测率却比较低 发生几率等于以下两者之和: 失败发生的可能性 如果失败了，会带来不希望发生的事件或情况 发生几率是减少风险的最佳机会 总体目标是改善工艺。,风险评估 10大关键点,是提供信息以帮助作出决策而不是直接作出决策 必须产生附加值，不能成为一种程序 动用不同的人员以减少偏见并发现工艺缺点 避免用其验证已作出

9、的决定；避免超过限量 不确定性也是风险的一个元素，有些风险评估带有主观性 灵活使用，修改系统以实现目标一种方法并不适用所有的情况。 重视结果 发现并解决残留风险 跟踪调查、再次评估以不断进步 应该以改进工艺为目的，而不仅仅是发现风险,风险和不确定性,风险 = 不确定性 无菌工艺的不确定性使得风险评估办法更复杂。 降低不确定性 识别工艺差异 工艺控制 工艺验证,验证和变化,验证是用来预测那些基于可观察的情况下不能完全观察到其结果的事件。 “不受控制的变化是质量的天敌。” 爱德华兹 戴明 博士 验证可控制变化 Ed Fry, FDA 如果工艺不存在任何变化，那么一次生产就能保证未来性能几乎不需要预

10、测。,残留风险,改变后工艺存在的风险 这可能是因改变或降低另一风险导致的其它危害。 残留风险举例 终端灭菌 积极的表面消毒 自动化 无论作出决策的如何明智，都应该解决这些残留风险。,无菌工艺及风险评估粒度,FMEA 失败模式及后果分析 FMECA 失败模式、后果分析及临界分析,SEV 严重程度 DET 可检测性 OCC 发生几率 RPR 风险优化分级,FMEA粒度,粒度越高，分析的灵活性就越大，但是也有可能导致过度分析或数值偏差 粒度低会促使人们进行思考，但是可能会限制解释的选择。,FMEA 高粒度模式,严重程度(SEV): 根据产生的影响分类 无影响或影响很小 1 无关紧要的故障 2-3 可

11、能为顾客带来麻烦的中度问题4-6 令顾客不满意的严重问题 7-8 特别严重的问题 9-10,FMEA 高粒度模式,发生几率(OCCUR): 估计问题发生的可能性 可行性非常低 1 可能但很少发生问题 2-3 有时会发生问题 4-6 经常发生问题 7-8 发生问题的可能性非常高 9-10,FMEA 高粒度模式,检测 (DET): 评估问题检测的可能性 确定能检测到问题 1 检测到问题的可能性非常高 2-3 不确定能检测到问题 4-6 检测到问题的可能性非常低 7-8 不能检测到问题的可能性非常高 9-10,FMEA,计算风险或风险优化分级 问题的严重程度 X 问题发生的可能性 X 检测问题的可能

12、性,FMEA 高粒度模式,利用下表中合适的质量体系可总结并处理“加权”RPN检查：,FMEA 高粒度模式,低粒度模式,第44号技术报告 三级（高、中、低）分级系统用于 确定整体风险优化分级,41,低 中 高 （ （问题不可能被检测到） 高 中 高 高 中 中 高 高 低 低 中 中,低粒度有利于更好地决策,最后的思考,43,风险管理能 ,识别并解决工艺缺点 确保工艺目标的实现 发现工艺危害 评估工艺发生问题的可能性 决定工艺存在的风险是否可接受 沟通工艺存在的风险 降低风险并改善工艺 提供信息以帮助作出决策,44,风险管理可用于,帮助工艺设计 为有关产品质量的决策提供信息 解决变化 优化资源 改善工艺,了解工艺 消除工艺存在的缺点 培训员工 验证工艺