第10章-拟胆碱和抗胆碱药物(1).ppt

1、第10章 拟胆碱和抗胆碱药物,(Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents),一 简介,乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。 合成与代谢 受体分类,乙酰胆碱受体分为两类： 一类对毒蕈碱较为敏感，称为M受体； 另一类对烟碱较为敏感，称N受体,第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）,拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）。,1. 完全拟胆碱药,卡巴胆碱（Carbachol Chloride）又名氯化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强，临床用

2、于降低平滑肌张力，治疗青光眼。,2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药,匹鲁卡品：只有M样作用而无N样作用 是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂 缓解或消除青光眼的各种症状。,不稳定性：,3. 烟碱样作用拟胆碱药,二、胆碱受体激动剂的构效关系（Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists）,氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。 氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转化为拮抗剂。 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离，亚乙基上位被甲基取代，则M作用和N作

3、用均降低。亚乙基上位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。 酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药,三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors）,治疗早老性痴呆症,早老性痴呆症（presenile dementia，又称Alzheimers disease, AD，阿尔茨海默病）是老年人群中常见和多发的智能障碍综合症 AD的病因迄今仍不清楚，但已知脑内胆碱能神经退行性病

4、变是导致痴呆和认知功能缺损的主要原因，因此胆碱能神经递质补偿疗法是主要的研究方向,加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取得到的一种生物碱，小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力及用于治疗AD。,石杉碱甲（Huperzine A）能高度选择性地、可逆地抑制乙酰胆碱酯酶，改善脑功能，对脑血管硬化， AD记忆障碍均有改善。,他克林（Tacrine）第一个AD治疗药物，对认知缺陷症状有惊人的 改善，但是肝脏毒性较大,多奈哌齐（Donepezil）是1997年上市的治疗AD新药 ，对中枢乙酰胆碱酯酶有更高的选择性和专一性 利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年

5、上市，与多奈哌齐同属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，但呈拟似不可逆抑制，作用时间长,治疗青光眼，解除有机磷中毒,毒扁豆碱拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。但不易合成，且其水溶液很不稳定,对结构改造的提示,叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用 氨基甲酸酯基团 有机磷酸酯不可逆酶抑制剂,由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。 临床上主要用于腹气胀和重症肌无力等，,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药（Cholinesterase Inhibition of Organophosphates and Cholinesterase Reactivator）,与有机磷酸酯类直接作用

6、，结合成无毒的化合物由尿中排出,第二节 抗胆碱药（Anticholinergic Agents）,颠茄生物碱类拟胆碱药（Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents）,硫酸阿托品（Atropine Sulfate）,选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救,氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）,外周抗胆碱作用。对乙酰胆碱引起的平滑肌痉挛有松弛作用,也能解除血管痉挛，改善微循环，并有镇痛作用，可使降低的血压升高。,选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用。 用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和狂躁症等,二、合成抗胆碱药（Synthetic An