从最新循证证据看EGFRTKI的获益最大化.pptx

1、从最新循证证据看EGFR-TKI的获益最大化,上海复旦大学附属肿瘤医院 樊旼,肺癌分子亚型：非小细胞肺癌,TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164.,中国NSCLC,西方NSCLC,Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2): 154-162.,亚洲亚裔腺癌人群具有约50%的EGFR高突变率,Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemond

2、o NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013,九项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,EGFR TKI的获益应立足于EGFR 突变患者 （获益基础）,Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.,OPTIMAL启示: EGFR突变患者只有都接受了化疗和EGFR-TKI，OS最长,如何最大化EGFR-TKI疗效?（获益最大化）,不同突变类型的获益人群（19与

3、21突变） Which TKI？ TKI与其它治疗联合？,特定EGFR突变及临床特征对EGFR TKI vs 化疗治疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,与化疗相比，EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变 增加50%（P0.001）,EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益 显著优于21外显子突变,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,CTONG 0901 探索性不同突变亚

4、组分析,OS（%）,时间（月）,0,10,20,30,40,50,60,70,时间（月）,0,20,40,60,80,100,PFS（%）,风险比（95% CI） =0.82（0.63-1.08）,风险比（95% CI） =0.71（0.53-0.95）,19外显子突变的OS优于21外显子突变,19外显子突变的PFS 并不优于21外显子突变,与TKI有不同的亲和力？,具有不同程度的异质性？,伴随不同比例的EGFR扩增？,19和21外显子突变不同临床意义的可能机制？,但无论19还是21突变患者,TKI较化疗均显著降低患者的疾病进展风险,19突变患者 TKI治疗较化疗显著降低72%的疾病进展风险,

5、21突变患者 TKI治疗较化疗显著降低53%的疾病进展风险,19突变患者和21突变患者 分别应用一线TKI和化疗在降低疾病进展风险的比较 (HR for PFS),0.28,0.47,化疗更好,TKI更好,September 2014 | Volume 9 | Issue 9 | e107161,如何最大化EGFR-TKI疗效?（获益最大化）,不同突变类型的获益人群 Which TKI？ TKI与其它治疗联合？,Three generation EGFR-TKI,1st generation vs 2nd generation,厄洛替尼对比吉非替尼用于EGFR 19或21外显子突变晚期NSCL

6、C的随机对照研究,杨衿记、周清、严红虹、张绪超、陈华军、涂海燕、王震、徐崇锐、苏健、黄逸生、汪斌超、江本元、白晓燕、钟文昭、杨学宁、吴一龙* 广东省肺癌研究所、 广东省人民医院 6(1): 148-155.,2011 腺癌亚组人群,时间（月）,5.1,7.2,台湾回顾性研究提示 厄洛替尼疗效（DCR,PFS）优于吉非替尼,延长1个月,首个头对头III期随机对照研究：吉非替尼 vs. 厄洛替尼 WJOG 5108L提示：吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼 HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假设不成立,HR=1.125 （95%CI=0.940-1.347）,N. Katakami et

7、al. , ASCO 2014;Abstr.8041.,一项纳入559 例晚期肺腺癌患者的III期、随机、多中心研究，患者分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗,前瞻性WJOG 5108研究显示， 吉非替尼未能证明其疗效不劣于特罗凯,2014 腺癌人群,7.5,6.5,EGFR突变患者,腺癌患者,吉非替尼未能证明其疗效不劣于特罗凯 （WJOG5108）,特罗凯组DCR，PFS显著优于吉非替尼 （台湾研究）,2011,2014,2015,特罗凯PFS显著长于吉非替尼 （CTONG 0901 二线突变亚组）,特罗凯相对于吉非替尼的PFS优势 在不同的头对头研究均得到验证,精准治疗,7.2,5.1,P0.0

8、01,PFS,E,G,7.5,6.5,PFS,E,G,HR的CI上限=1.3471.3 非劣效,11.4,7.9,P=0.015,PFS,E,G,CTONG 0901 研究进一步验证 汇总分析的疗效结果,Luis Paz-Ares et al. , J Cell Mol Med 2014;18(8):1519-1539.,2014年JCMM发表的汇总分析提示 厄洛替尼一线以外治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的中位PFS达12.9个月,（n=116）,（n=1099）,（n=377）,2014 汇总分析,EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的meta分析,Benjamin H et al., J

9、ournal of Thoracic Oncology 2014; 9: 805811.,0.57,0.56,Meta分析显示 特罗凯较吉非替尼降低43%的疾病进展风险,2014 Meta 分析,多项临床研究均提示了特罗凯与吉非替尼相比的疗效优势,小 结,厄洛替尼的AUC、血脑屏障透过率和脑脊液浓度均高于吉非替尼，且血药浓度足够抑制EGFR突变型NSCLC,特罗凯相对于吉非替尼的PFS优势在不同的头对头研究均得到验证,特罗凯相对于吉非替尼的PFS优势在多项大样本汇总及meta分析中均得到验证,如何最大化EGFR-TKI疗效?（获益最大化）,不同突变类型的获益人群 Which TKI？ TKI与

10、其它治疗联合？,TKI与其它治疗的联合,主要终点：PFS（RECIST v 1.1,独立审查） 次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性 探索性终点：标记物评估,一项随机化、开放标签研究，评估特罗凯联合贝伐珠单抗（EB）vs 特罗凯单药（E）治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效 共入组154例患者，每组各77例,KATO T et al., 2014 ASCO Abstract 8005.,特罗凯 +贝伐珠单抗JO25567（期，日本）,KATO T et al., 2014 ASCO Abstract 8005.,主要终点：PFS（独立审查）,主要终点：安全性和耐受性 次要终点：ORR、24

11、周PFS率,*患者既往未系统化疗，可以接受过EGFR-TKI治疗。入组21例患者，其中20例曾接受TKI治疗，1例未接受TKI治疗。 *疗效评估采用RECIST1.1标准，第11周、17周、23周进行评估，随后每3月评估1次，直至疾病进展。 *安全性评估采用NCI CTCAE 4.0标准。研究者评估不良反应与治疗药物相关时则定义为治疗相关不良反应。高级别不良反应如达到研究方案规定的nivolumab停药标准时则停止所有药物治疗。因厄洛替尼相关毒性反应停止厄洛替尼治疗者可以继续接受nivolumab单药治疗。因不良反应进行厄洛替尼剂量调整时可参考说明书。,N. A. Rizvi et al.,

12、2014 ASCO Abstract 8022.,IIIB/IV期非鳞癌 既往未化疗* EGFR突变阳性 PS 0-1 （N=21）,Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + 厄洛替尼150 mg PO QD,直至疾病进展* 或出现不可耐受 毒性反应*,Nivolumab联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC研究设计,3例RP，9例SD（其中3例分析时仍处于SD,4例SD24周），既往未使用TKI患者接近CR（SD72.3周）,N. A. Rizvi et al., 2014 ASCO Abstract 8022.,研究结果：ORR、DOR,24周PFS率为51，中位PFS 29.4周 1年OS率为73，中位OS尚未成熟,N. A. Rizvi et al., 2014 ASCO Abstract 8022.,研