低温-新生儿缺氧缺血性脑病神经保护治疗

1、.,1,低温-新生儿缺氧缺血性脑病神经保护治疗Hypothermia: Hypoxic Ischemic Encephalopathy（HIE）,.,2,新生儿HIE现状,WHO报道1-6 ，美国HIE发生率2.8，其中10-15%死亡，25-30%留有神经系统后遗症（神经损害、智力低下、脑瘫和癫痫） 中国尚无具体数据，但新生儿窒息仍是新生儿死亡重要原因，广东省统计2003.01-2005.12三年，有效调查人数28 716例中发现HIE病例265例， HIE发病率为9.2。 中华神经医学杂志2008，7：（1）42-45,.,3,HIE诊断（国外）,1996年美国妇产科学会(ACOG)和美国

2、儿科学（APP） 出生时脐动脉血pH7.0 Apgar评分03分持续5min以上 意识、肌张力、反射改变和惊厥等中枢神经系统症状体征 生后短期内出现多脏器(心血管、胃肠、肺、血液或肾脏)功能障碍,.,4,the Sarnat classification,.,5,.,6,HIE诊断（国内）,1989年至今，中华医学会儿科分会新生儿学组前后3次修定了新生儿HIE的诊断标准（2004长沙） 有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现胎心100次，持续5 min以上和(或)羊水度污染，或在分娩过程中有明显窒息史 出生时有重度窒息，Apgar评分1min 3分，并延续至5 m

3、in时仍5分；或出生时脐动脉血气pH7.0 出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤,.,7,HIE分度（国内）,.,8,HIE病理生理,原发性细胞损伤阶段(原发性能量衰竭)：脑血流、氧、代谢底物下降无氧糖酵解取代氧化磷酸化，导致ATP产生不足，乳酸堆积，离子泵功能受损，兴奋性氨基酸释放、细胞内自由基、游离脂肪酸堆积致细胞肿胀、溶解、坏死 能量恢复阶段(“潜伏期”)：窒息复苏后，脑氧合和灌注恢复，细胞内磷酸肌酸和ATP水平迅速或部分恢复，细胞水肿暂时减轻 迟发性细胞损伤阶段(继发性

4、能量衰竭)：线粒体功能障碍，能量代谢发生第2次衰竭，促发凋亡,.,9,Timing: why is it so critical? Stroke 1991; 22: 516-21.,皮层阻抗 皮层电活动,.,10,Timing: why is it so critical?,primary cerebral energy failur-30-60min 细胞有恢复可能 secondary phase of injury ：cytotoxic edema, seizures, cerebral hyperperfusion and ultimately cell death (3 days la

5、ter)-不可逆 the secondary phase as 6-8h may start as late after the end of the insult and continue for at least 48-72h NeuroRx 2006;3:154e69,.,11,HIE治疗,维持呼吸功能，维持CO2在正常范围 维持循环功能稳定，避免低血压、酸中毒 谨慎液体处理（SIADH、ATN） 治疗惊厥 纠正代谢紊乱：糖、钙、镁、电解质 监测其它脏器功能 神经保护的药物治疗目前无临床研究的证据 低温治疗,.,12,低温潜在脑保护作用,轻度低温通过降低糖代谢及氧耗有助于维持脑代谢 降低

6、血管性水肿、出血、及中性粒细胞的渗出 抑制兴奋性神经递质释放及细胞内钙的超载 抑制自由基的产生，保护细胞及脏器免受再灌注后损伤 通过增加IL-10、抗炎介质、降低TNF-a，抑制缺氧后凝血过程的激活 通过降低caspase-3活性及增加抗凋亡蛋白BCL2的表达降低脑损伤 ，减少神经元细胞的凋亡,.,13,低温-HIE 临床需解决问题？,低温用于新生儿HIE有效性和安全性 降温技术? 全身性和/或选择性头部降温、温度？ 治疗的时间窗、持续时间、如何复温 是否有临床、生化指标、电生理及影像学判断其有效性,.,14,Clinical Trials of Hypothermic Neural Resc

7、ue,Gluckman PD, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicenter randomized trial. Lancet 2005;365:663-70. Shankaran S, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353:1574-84. Azzopardi DV,

8、 et al. TOBY Study Group: Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009;361:1349-58. Simbruner GR, neo.nEURO.network Trial Participants. Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010;126:e771-8. Shao XM, e

9、t al.Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a multicenter randomized controlled trial in China. J Pediatr 2010;157:367-72. Jacobs SE, et al. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a r

10、andomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165:692-700.,.,15,Gluckman PD（ CoolCap Study Group） Lancet 2005;365:663-70(国际多中心-新西兰）,234 例足月儿 中重度HIE伴有异常aEEG Apgar 评分 5 持续 10 min 、持续需要复苏面罩正压通气10min、pH 700、 BE - 16 mmol/L 生后6h内 选择性头部+全身直肠温度34-35 持续72h 复温0.5 /h aEEG变化、死亡率、18月后遗症,.,16,结论,73/1

11、10 (66%) allocated conventional care and 59/108 (55%) assigned head cooling died or had severe disability at 18 months (odds ratio 061; 95% CI 034109, p=01). 无统计学意义 Predefined subgroup analysis suggested that head cooling had no effect in infants with the most severe aEEG changes (n=46, 18; 04964, p

12、=051), but was beneficial in infants with less severe aEEG changes (n= 172, 042; 022080, p=0009). 非极重度aEEG改变的HIE治疗是有益的,.,17,Shankaran S,（美国NICHD） N Engl J Med 2005;353:1574-84,239 例36周 中重度HIE Apgar 评分 5 持续 10 min 、持续需要复苏面罩正压通气10min、pH 700, BE-16 mmol/L 生后6h内 食道温度33.5 持续72h 复温0.5 /h 死亡率、18-22月中重度残疾发生

13、率,.,18,结论,Whole-body hypothermia reduces the risk of death or disability in infants with moderate or severe hypoxicischemic encephalopathy 低温治疗安全有效降低中、重度HIE患儿 病死率和残疾发生率,.,19,Azzopardi DV (英国 TOBY Study Group) N Engl J Med 2009;361:1349-58,325 例36周 中重度HIE Apgar 评分 5 持续 10 min 、持续需要复苏面罩正压通气10min、生后1h

14、时 pH 700、 BE-16 mmol/L 生后6h内 直肠温度33.5 持续72h 复温0.5 /h 死亡率、18月残疾发生率（MDI70，GMFCS 3-5分）,.,20,结论,低温组： 42 例死亡和32 例存活但伴有严重残疾,，正常温度组：44 例死亡和42 例严重残疾(relative risk for either outcome, 0.86; 95%CI 0.68 to 1.07; P = 0.17). 低温组增加无残疾的生存率(relative risk, 1.57; 95% CI,1.16 to 2.12; P = 0.003). 低温组脑瘫发生率下降 (relative

15、risk, 0.67; 95% CI, 0.47 to 0.96; P = 0.03) 改善MDI、PDI （Bayley Scales）的评分 (P = 0.03 for each) 和 the Gross Motor Function Classification System （P = 0.01）,.,21,Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analys

16、is of trial data BMJ 2010;340:c363,Conclusions In infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy, moderate hypothermia is associated with a consistent reduction in death and neurological impairment at 18 months.,.,22,.,23,death or disability,on survival with normal neurological function,.,24,近期和18月预后

17、评估,.,25,Apgar 评分 5 持续 10 min 、持续需要复苏面罩正压通气10min、生后60min 时 pH 700、 BE -16 mmol/L 生后6h内 直肠温度33.5 持续72h 复温0.5 /h aEEG异常 死亡率、18-21月残疾发生率,胎龄36周，出生年龄6h,Georg Simbruner， neo.nEURO.network RCT Pediatrics 2010;126;e771-8（德国）,.,26,全身降温对严重HIE具有神经保护作用 降低死亡率及严重残疾发生率,.,27,低温的付作用,.,28,Xiao-mei Shao (the China Stud

18、y Group) J Pediatr 2010;157:367-72（中国）,194例 （100例低温组、94例正常体温） 纳入标准：胎龄37周；体重2500g；Apgar评分1min 3 分、5min5分；脐带血 pH 7.0 or BE 16mmol/L；出生5min内需要复苏或机械通气 出生6h内选择性头部降温（鼻咽部温度34）及轻度全身降温（直肠温度34.5-35），持续72h后复温 评价：死亡率及18月神经系统预后,.,29,近期及远期结果,.,30,主要不良反应及死亡原因,主要付作用： 心律紊乱、严重出血、静脉栓塞、内环境紊乱 死亡原因： HIE、呼衰、肾衰、严重出血,.,31,S

19、usan E. the Infant Cooling Evaluation Collaboration Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165(8):692-700（澳大利亚）,胎龄35周，体重2000g，中、重度HIE Apgar 评分出生10min 5分，持续机械通气10分钟以上，代谢性酸中毒 (脐血 pH7.00 生后60min时BE-12) 全身降温，直肠温度33-34，生后6h内持续72h，复温0.5/2h 评价：死亡率及2岁时神经系统预后,.,32,主要结果,.,33,低温治疗伴随不良反应,.,34,6项RCT研究结果,.,35,低温治疗有效性,低温对

20、中重度HIE治疗： 胎龄35-36周、生后6h 开始低温、中心温度维持33-34 、持续72h 降低病死率和神经发育严重伤残 中度HIE疗效显示更好 低温组存活组神经发育严重伤残发生率下降/无残疾的生存率增加 aEEG可预示低温治疗HIE效果,.,36,低温治疗安全性,胎龄35-36周、生后6h内 体温33-34 持续72h 全身降温或选择性头部降温+全身轻度低温 硬肿症、严重心律失常、低血压、肺动脉高压、大静脉血栓、DIC、血小板减少、感染、高钾血症、高血糖、低钠、低钙、低血糖及肝肾功能异常的发生率均无统计学意义,.,37,选用何种低温治疗方法,选择性头部降温+全身轻度低温全身降温 治疗性低

21、温目的：易受损的脑深部结构、基底节的温度降至32-34 选择性头部降温+全身轻度低温基于大脑产生的热量占全身的70%，同时降低低温治疗的不良反应 目前一项新生儿脑温的理论模型研究显示：只有在身体核心温度低于34 的情况下脑深部温度才能有显著的下降,.,38,选用何种低温治疗方法,全身降温似乎具有更好的疗效,JOURNAL OF NEUROTRAUMA 26:437443 (March 2009),.,39,是否有生物学标志预测低温的有效性,低温脑保护有效性是对部分新生儿，仍然有新生儿的死亡及18月的严重残疾-严重持续缺氧导致治疗时间窗极短，细胞很快进入不可逆死亡 接受常温治疗的新生儿仍然有存活

22、且没有神经系统后遗症 除出生6h内低温治疗（HIE病理生理）影响有效性，HI严重程度、生化指标（S100B、NSE、IL-1等），脑电生理、影像技术评判,.,40,Has an infant been exposed to an HI insult?,最经典的标志： 胎心变化 氧负债（脐血：乳酸和 base deficit BD） 是否需要复苏（Apgar评分）,.,41,胎心变化,缺乏持续监测及再评估胎心的变化，对神经系统损害的阳性预测价值低 N Engl J Med 1996;334:613e8 生后严重HIE仅11.5%的新生儿在胎儿期有急剧恶化的胎心改变 Am J Perinatol

23、2009;26:605e12,.,42,氧负债,base deficit(BD）18 mmol/L 持续 30 min 以上有80%的新生儿发生中重度； BD 16 mmol/L ( pH 7.0) 有50%发生HIE；BD 12 -16 mmol/L 有10%发生HIE Am J Obstet Gynecol 1997;177:1391e4. J Matern Fetal Neonatal Med 2005;18:381e5,.,43,Strength of association between umbilical cord pH and perinatal and long term o

24、utcomes: systematic review and meta-analysisBMJ 2010;340:c1471,51 articles totalling 481753 infants 低脐血 pH（PH7.07.2）与新生儿死亡率 、HIE 、IVHPVL 和脑瘫 密切相关,.,44,是否需要复苏（Apgar评分）,出生10min时Apgar scores 0-2分有76-82% 发生死亡或严重神经发育残疾 Pediatrics 2009;124:1619e26. 美国NICHD报道仅27%中重 HIE新生儿Apgar scores 0-2分 Apgar scores为医生主观

25、评价,.,45,生化指标(biochemical markers),S100B, neuron-specific enolase (NSE), activin A, adrenomedullin, and interleukin (IL)-1b, IL-6 mata分析：血清 IL-1b 和 IL-6, 脑脊液 IL-1b NSE 在生后96h内测定将预示不良的神经系统预后 Systematic review of biomarkers of brain injury in term neonatal encephalopathy. Pediatr Neurol 2009;40:215e6.

26、目前的文献报道：生化指标缺乏测定时间一致性、动态性及远期随访结果 S100B在生后24h测定及持续升高预示不良后果 Acta Neurochir(Wien) 2008;150:221e7. discussion 227.,.,46,脑电生理（Electrophysiology）,脑电图（EEG）：通过记录大脑半球神经元的自发放电活动客观反映大脑功能状态的一种检测技术。检查时导联多，要求环境安静，需专业人员操作并分析，不适合用于NICU重症患儿的床旁脑功能监护 振幅整合脑电图(aEEG)：脑电图连续记录的简化形式，脑电信号主要来自双顶骨电极，通过放大、频率滤过、振幅压缩整合而成，能持续床旁监测，

27、aEEG电极少、操作方便、受环境影响小，图形直观、容易分析,.,47,aEEG监测在HIE早期诊断及治疗评价的价值,aEEG结果： 正常aEEG，振幅正常 轻度异常aEEG：振幅轻度异常、振幅正常伴癫痫样活动 重度异常aEEG：振幅轻度异常伴癫痫样活动、振幅重度异常或伴癫痫样活动,.,48,aEEG监测在HIE早期诊断及治疗评价的价值,.,49,单次惊厥； 反复惊厥，30 min内 3 次放电； 癫痫持续放电 30 min，表现为“锯齿图形”或波峰和波谷幅度的持续增加两种形式。,.,50,aEEG监测在HIE早期诊断及治疗评价的价值,在窒息后3-6 h内，aEEG监测即可发现HIE患儿并对HI

28、E的严重程度进行判断，为早期干预及预后判断提供可靠依据 Pediatrics，2000，106：684-694,中华儿科杂志 2007 ，45（1）20-23,.,51,Improved prediction by combination of aEEG and clinical assessment,Pediatrics (2003) 111 351-357,.,52,磁共振光谱Magnetic resonance spectroscopy,在磁共振技术中，由于化学移位作用，不同化合物中相同原子的共振频率不同，在波谱线频率轴上不同位置形成不同的峰。1H在人体组织内含量最丰富及其固有敏感性最高，故目前新生儿HIE的研究中多使用1H-MRS 1H-MRS共振峰包括 NAA：N-乙酰天门冬氨酸 Cho：含胆碱复合物Cr：肌酸和磷酸肌酸乳酸(Lac)：正常情况下测不到，用于HIE的诊治肌醇 (Glx)谷氨酰胺和谷氨酸复合物,.,53,磁共振光谱Magnetic resonance spectroscopy,MRS用于HIE的早期诊断，在损伤后2-8 h，特征性表现为1.3 ppm及4