住院医师培训20130729

1、.,1,耐药环境下抗菌药物的临床应用策略,中国医科大学附属盛京医院 呼吸内科谷秀,.,2,.,3,超级细菌NDM-1,英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的医学研究机构在一些曾去印度接受过外科手术的病人身上发现一种特殊的细菌: 含有一种罕见酶:新德里金属内酰胺酶-1(New Delhi metallo-lactamase 1，简称NDM-1)。它能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。 NDM-1的复制能力很强，传播速度快且容易出现基因突变，在现在滥用抗生素的情况下，是非常危险的一种超级细菌。,.,4,超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一

2、类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。 随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃希细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药铜绿假单胞菌等。,.,5,超级细菌NDM-1几乎可以跨越不同的细菌种类，也就是说它可以广泛存在于各种细菌的DNA线粒体中。 在各种细菌中的NDM-1超级病菌是以DNA的结构出现，因此被称为质体，也就是它使各种病菌拥有传播和变异的惊人潜能。,.,6,青霉素的发现和提纯是人类历史上最伟大的发现之一, 抗生素的滥用塑造了超级细菌!,.,7,中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约2

3、1万吨，出口3万吨，自用18万吨（包括医疗与农业使用），人均年消费量138克左右（美国仅13克）。 据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国一年就多花费7亿多元人民币。 中国：每年8万人因滥用抗生素死亡 中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。,.,8,细菌分布情况,致病微生物分类,细菌 bacterium (pl. bacteria) 需氧菌 aerobe 革兰阳性菌：占临床分离菌1/3 革兰阴性菌：占临床分离菌2/3 厌氧菌 anaerobe 病毒 virus 真菌 fungus (pl. f

4、ungi) 其他 others 支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia 立克次体 Rickettsieae 螺旋体 spirochetes,盛京医院2012年病原微生物分离比例,病原微生物特点,1 球菌尤其耐药球菌比例在增加 2 真菌感染较前增加 3 耐药杆菌,尤其是多耐细菌占很大比例,临床主要细菌耐药问题,革兰阳性球菌 葡萄球菌：MRSA,MRSE, VISA(vancomycin intermediate S.aureus的，万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌) 肺炎链球菌：PNSSP(青霉素不敏感肺炎链球菌) (PRSP, PISP,青霉素中介肺炎链球菌 ) 肠球菌：VR

5、E 革兰阴性杆菌 肠杆菌科细菌如大肠、肺杆：ESBLs, AmpC 糖非发酵菌如绿脓、不动： 耐碳青霉烯类 泛耐药,MDR和PDR,MDR（多重耐药） 5/7 指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。 PDR（泛耐药） 7/7 指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,.,14,概念,1.抗菌药: 是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除一部分来自于自然界某种微生物的抗生素外，还包括人工合成的抗菌药，比如磺胺类、喹诺酮类等。青

6、霉素、链霉素等有抗细菌作用的抗生素是抗菌药，一部分来源于微生物的抗肿瘤药物也属于抗菌药。 2.抗生素: 是微生物产生的一种具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物,.,15,常用抗菌药物分类,.,16,一.-内酰胺类,.,17,青霉素类,.,18,头孢菌素类,.,19,非典型-内酰胺类,.,20,二.氨基糖苷类,链霉素 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 西索米星 阿米卡星,.,21,三.大环内酯类,红霉素 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 氟红霉素 地红霉素,.,22,四.喹诺酮类,萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星（氟哌酸） 依诺沙星（氟啶酸） 洛美沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星 司帕

7、沙星 帕珠沙星 莫西沙星 加替沙星,.,23,五.糖肽类,万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 多粘菌素 杆菌肽,.,24,六.抗真菌药物,两性霉素B制剂 两性霉素B 两性霉素B脂质复合体 两性霉素B胆固醇复合体 两性霉素B脂质体,.,25,吡咯类 咪唑类 酮康唑、咪康唑、克霉唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 氟胞嘧啶 卡泊芬净,.,26,抗菌药物的特性,.,27,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,.,28,青霉素类,*：对产青霉酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌有效。 ：氨苄青霉素不耐酶、对铜绿假单胞菌无效； 抗假单孢菌活性：哌拉西林 替卡西林 羧苄西林

8、,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,.,29,头孢菌素类,*:限于头孢他啶、头孢哌酮；：甲氧西林敏感金葡菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：53,.,30,三种酶抑制剂的抑菌作用比较,.,31,碳青霉烯类,泰能、美平：不能覆盖的微生物： 耐甲氧西林金葡菌 （MRSA） 嗜麦芽窄食单孢菌 屎肠球菌 军团菌 衣原体 肺炎支原体,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52,.,32,氨基糖苷类,覆盖大部分的G-菌

9、 与青霉素有协同作用 粪肠球菌 李斯特氏菌 不能覆盖的G-菌 淋病奈瑟氏菌 脑膜炎奈瑟氏菌 葱头伯克氏菌 嗜麦芽窄食单孢菌 不动杆菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,.,33,喹诺酮类,在我国，环丙沙星体外药敏试验对大肠杆菌的耐药率超过70% 新一代喹诺酮类药物对非典型致病菌有肯定疗效,1. The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：52 2. Wang H（王辉）, Chen MC（陈民钧）. Diagn Microbiol infect Dis, 2005;51:20

10、1-208.,.,34,大环内酯类,覆盖： G+菌 军团菌 衣原体 支原体 不覆盖 G-菌 葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,.,35,糖肽类,万古霉素、替考拉宁 全部G+菌 艰难梭菌 G-无效,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：54,.,36,抗真菌药物,卡泊芬净,.,37,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,.,38,有效组织浓度肺/支气管,几乎各类抗菌药物 氨基糖苷类：在呼吸道分泌物中易被灭活 -

11、单独使用时，临床疗效低于药敏试验,.,39,有效组织浓度脑脊液,青霉素 氯霉素 磺胺类 头孢呋辛 头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶 头孢吡肟 美罗培南 万古霉素 氟康唑,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：58-61,.,40,有效组织浓度胆道系统,哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 头孢曲松 头孢哌酮/舒巴坦 亚胺培南 美洛培南,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：10,.,41,有效组织浓度泌尿系统,呋喃妥因 三代头孢 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸 氨苄西林 庆

12、大霉素（？）/阿米卡星 亚胺培南 美洛培南 氟喹诺酮,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：23,.,42,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,.,43,PK/PD（药动-药效）与抗菌药物活性,根据PK/PD的关系，将抗菌药物分为2种类型 浓度依赖型（concentration-dependency） （峰）浓度依赖型（peak/MIC-dependency） 曲线下面积和（峰）浓度依赖型 （AUC/MIC and peak/MIC-dependency） 时间依赖型（time-dependency）,

13、.,44,时间依赖型抗菌药物,药物 -内酰胺类 大环内酯类（阿奇霉素除外） 克林霉素 氟胞嘧啶 目标 TMIC%至少达到4050%以上 方案 Q6h、Q8h、至少Q12h给药（头孢曲松除外）,.,45,峰浓度依赖型抗菌药物,药物 氨基糖苷类 目标 Peak/MIC810 方案 Qd给药,.,46,曲线下面积和（峰）浓度依赖型抗菌药物,药物 阿奇霉素 喹诺酮类 糖肽类 两性霉素B 目标 根据MIC，保证24小时内药物浓度和单次给药浓度 方案 Qd、Bid给药，同时保证单次给药浓度,.,47,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药动学/药效学 持续效应 毒副作用,.,48,抗菌药物的后效应（PAE）

14、,这一概念在20世纪70年代中期提出，是指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到抑制的效应。 我们所熟悉的传统的用药方案是使体内药物获得稳态且大于最低有效浓度的剂量。采用以PAE+维持有效浓度时间为给药间隔，优化了传统给药方案，不仅能降低药费开支，而且能充分发挥机体的免疫功能，有效地降低药害事件的发生。,.,49,PAE的机制,各种抗菌药物均可产生PAE，但PAE准确机制尚不清楚。 1.-内酰胺类，是药物与细菌细胞膜上细胞壁合成所必需的酶的结合，破坏了细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的球状体，PAE代表了细菌再合成细胞壁所需时间。 2.大环内脂类，是药物与细菌核糖体不断可逆性结

15、合，生成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。PAE是药物消除后，细菌蛋白得以恢复合成的过程。,.,50,PAE的机制,3.喹诺酮类，是通过与细菌的DNA回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与连结功能，阻止了DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一段时间而呈现PAE。,.,51,影响PAE的因素,1.细菌种类、抗生素种类 抗生素对G+球菌产生的PAE，以氨基苷类、大环内酯类的最长，氟喹诺酮类的次之，-内酰胺类及叶酸抑制剂磺胺类的最短; 对G-杆菌，氨基苷类、大环内酯类具有显著的PAE，-内酰胺类则产生很短甚至负值的PAE。,.,52,影响PAE的因素,2.联合使用抗生素 抗生素联用对PAE的影响不

16、一，对不同菌属致病菌也有区别。公认的是-内酰胺类与氨基苷类联用PAE可显著的延长。 3.其它影响因素 机体的病理生理状态、免疫功能、感染部位及联合用药等都会对PAE产生影响。,.,53,PAE的临床意义,1.以前抗生素的药效学指标是最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）等。对PAE的研究，进一步完善了药效动力学评价指标。 2.为临床设计最佳给药方案。以往抗菌药物给药方案的设计强调维持血药浓度高于MIC，当血清和组织药物浓度低于MIC时，由于PAE存在，细菌生长可持续受到抑制，故可延长给药间隔。,.,54,亚-MIC效应（SME）,抗菌药物后效应期亚抑菌浓度效应 指抗菌药物给予以超抑制浓

17、度的剂量，随后获得亚抑菌浓度可使PAE延长，使细胞长时间被抑制的现象。,.,55,抗菌药物的持续效应,抗菌药物的后效应（PAE） 指细菌在抗菌药物作用后复苏所需要的时间 亚-MIC效应（SME） 指抗菌药物浓度降至MIC以下细菌生长仍被抑制或产生丝状形态学改变,阿奇霉素的SME可达70小时以上,.,56,抗菌药物的特性,抗菌谱 组织浓度 药代学/药效学 持续效应 毒副作用,.,57,肝功损害时慎用或不用,抗菌药物临床应用指导原则,.,58,肾功损害时慎用或不用,1.抗菌药物临床应用指导原则 * 2. 徐叔云主编,实用临床药理学,华夏出版社,1996,1ed ,580,.,59,美国FDA孕妇用

18、药危险性分类,B类：动物实验无危险，人体试验不充分；C类：动物实验显示毒性，人体试验不充分； D类：人体试验显示危害性；X类：致畸。,The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：57,.,60,.,61,.,62,喹诺酮类药物使用,18岁以下 避免使用 高龄 新一代药物（莫西沙星、加替沙星）试验数据不充分 部分药物（氧氟沙星）适当减量 部分药物（洛美沙星）不需调整用量,.,63,抗生素相关性腹泻（肠炎）,表现 腹泻在抗菌药物治疗中或治疗结束后110天出现 广谱青霉素或头孢菌素类易于引发 便常规检查可以正常 便查肠道菌群有良好提示 多由艰难梭菌

19、、真菌所致 治疗 口服金双岐、整肠生等调整肠道菌群药物 口服甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物 口服万古霉素 口服抗真菌药物（如氟康唑）,.,64,感染性疾病的经验性治疗,.,65,感染性疾病的经验性治疗,经验性用药 经验性换药,.,66,肺内感染（经验用药）,社区获得（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体、军团菌） 青霉素、大环内酯类、一代头孢、新喹诺酮类 二代头孢或三代头孢单用，或联合大环内酯类、氨基糖苷类 新喹诺酮类，或联合一代头孢 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂，或碳青霉烯类 医院获得（金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、真菌） 广谱青霉素联合氨基糖苷类，或万古霉素（MRSA） 抗假单孢广谱青霉素

20、及三代头孢/酶抑制剂、四代头孢 碳青霉烯类 抗真菌类,根据患者的病情、状态和基础疾病选择药物,中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志,.,67,腹腔感染（常见致病菌）,常见致病菌 大肠杆菌 克雷伯菌 肠杆菌属（产气杆菌、阴沟杆菌） 肠球菌属 厌氧菌,.,68,美国外科感染协会(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌药物治疗指南,单药方案 氨苄西林/舒巴坦，头孢替坦，头孢西丁，亚胺培南/西司他丁，美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸 联合用药 氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厌氧菌药 氨曲南 + 克林霉素 头孢呋新 + 甲硝

21、唑 环丙沙星 + 甲硝唑 3-4代头孢菌素(头孢吡肟，头孢他啶，头孢塞肟， 头孢曲松) + 抗厌氧菌药,John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002,.,69,美国外科感染协会(Surgical Infection Society)腹腔感染抗菌药物治疗指南(续),高危病人用药方案 单药方案 亚胺培南/西司他丁，美洛培南 哌拉西林/他唑巴坦 联合用药 氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素，耐替米星，妥布霉素) + 抗厌氧菌药 氨曲南 + 克林霉素 环丙沙星 + 甲硝唑 3-4代头孢菌素(头孢吡肟，头孢他啶，头孢塞肟， 头孢

22、曲松) + 抗厌氧菌药,John E. Mazuski et al, Surgical Infections, Vol 3, No. 3, 2002,.,70,皮肤、软组织感染（经验用药）,常见致病菌 金葡菌 化脓性链球菌 大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属 厌氧菌 治疗 广谱青霉素、一代头孢 青霉素 二代、三代、四代头孢，喹诺酮类 甲硝唑、替硝唑，克林霉素，优立新，安灭菌,抗菌药物临床应用指导原则,.,71,减少致病菌耐药的策略,参照各学科抗感染指导原则用药 联合用药 抗结核药物 -内酰胺类+氨基糖苷类 根据微生物室检测结果调整用药 窄谱抗菌药物有效，决不使用广谱！ 策略性轮换用药,.,72,联合用药,目的： 提高疗效、延缓耐药、降低毒性 指征： 病因未明的严重感染 单药难以控制的严重感染 免疫功能损害者出现的严重感染 多种病原混合感染 长期用药易产生耐药者 降低毒性较大药物的剂量,.,73,抗菌药物的分类 （根据药物对细菌的作用）,繁殖期杀菌药-内酰胺类、糖肽类、氟喹诺酮 静止期杀菌药氨基甙类和多粘菌素 快效抑菌剂 大环内酯、四环素、氯霉素、 林可霉素 慢